WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Вторичные и третичные спирты, а также фенолы не реагируют с иминофуранами (5). Бетулин раскрывает цикл иминофуранона (5 б) только первичным гидроксилом в среде кипящего безводного толуола с образованием соединения (9 ю), вовлечь вторичную спиртовую группу в реакцию не удалось.

Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с ариламинами.

N-Замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны взаимодействуют с ариламинами с образованием ариламидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (11 а-ф). Амиды (11 л-п) также как и кислоты (2 р-ф) в растворах находятся в гидразоно-енгидразонном равновесии, а амиды (11 е-к) в цис-транс равновесии енаминоформы, с преобладанием Z-енаминоформы.

Амиды (11 а-д) были получены ранее взаимодействием анилидов 4-арил-2-окси-4-оксо-бут-2-еновых кислот с ариламинами. Аналогичной реакцией был проведен встречный синтез амидов (11 р-ф) взаимодействием ариламидов 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот (12 а-д) с 4-аминоантипирином.

Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с гетериламинами.

N-Замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны (5 ж, м-р) взаимодействуют с такими гетериламинами как: 2-аминопиридин (2-PyNH2), 2-аминотиазол (2-TazNH2) и 1-аминотриазол (1-TraNH2) с образованием гетериламидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (13 а-и).

Соединение (8 а) с 4-аминоантипирином в среде инертных апротонных растворителей образует N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-илимино)-2-(2-гидроксифенил)-ацетамид (14).

С целью проведения встречного синтеза амида (14) нами реакцией кумарандиона (15) с 4-аминоантипирином в среде инертного апротонного растворителя был получен N-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-2-(2-гидроксифенил)-2-оксоацетамид (16), взаимодействием которого с 4-аминоантипирином получен амид (14).

Образование соединений (2, 9, 11, 13), по-видимому, происходит вследствие первоначальной нуклеофильной атаки мононуклеофила на наиболее электроотрицательный атом углерода фуранового цикла С2 с образованием промежуточного спирта (И1) с последующим переносом протона ОН группы в четырехчленном цикле на атом O1 фуранового цикла с образованием интермедиата (И2). Разрыв связи О1-С2, образование двойной связи С=O (И3) и переход в одну из форм (А, В, Г) производных бутановых кислот приводит к соединениям (2, 9, 11, 13)

Образование соединения (14), вероятно происходит по аналогичному механизму. При добавлении в реакционную смесь каталитических количеств трифторуксусной кислоты скорость реакции значительно увеличивается, что, по-видимому, связано с перераспределением электронной плотности в кольце и изменением геометрии фуранового цикла, вследствие протонирования иминного атома азота.


Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с о-фениленди-амином и N-фенил-о-фенилендиамином.

N-Замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны (5 б, ж, м) взаимодействуют с орто-фенилендиаминами с образованием 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидро-1H-хиноксалин-2-онов (17 а, б) и амина.

Хинаксолоны (17) были получены ранее взаимодействием орто-фенилендиаминов с 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионами или метиловыми эфирами 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот.

Взаимодействие 3-(N-антипирилимино)-3Н-фуран-2-онов с алкилгидразинами.

Установлено, что 1,5-диметил-4-(5-арил-2-оксофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-оны (5 ж-л) реагируют с метил- и этилгидразинами при эквимолярном соотношении реагентов в среде инертного апротонного растворителя при температуре 20-25° С с образованием 6-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов (18 а-к) с высокими выходами.

Взаимодействие 3-(N-антипирилимино)-3Н-фуран-2-онов с арилгидразинами.

Соединения (5 ж-л) реагируют с арилгидразинами при эквимолярном соотношении реагентов в среде инертного апротонного растворителя с образованием 6-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов (18 л-н) и 4-[5-арил-1-(2,4-динитрофениламино)-2-оксо-1,2-дигидропирpол-3-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов (19 а-д).

Взаимодействие 3-(дифенилметиленгидразоно)-3Н-фуран-2-онов с арилгидразинами.

Фураноны (5 м-р) реагируют с фенил- и 2,4-динитрофенилгидразином с образованием фенил- и 2,4-динитрофенилгидразидов 2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-4-фенил-2-еновых кислот (20 а-к).

Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с гидразидами замещенных бензойных кислот.

N-Замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны взаимодействуют с гидразидами бензойных кислот с образованием 4-(1-ароил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропирpол-3-илиденамино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов (21 а, б) в реакциях с N-(4-антипирил) производным (5 ж) и ароилгидразидов N-замещенных 4-арил-2-амино-4-оксобут-2-еновых кислоты (22 а-е) в реакциях с иминофуранонами (5 б, м-р).

Образование соединений (18-22), по-видимому, происходит вследствие первоначальной нуклеофильной атаки первичной аминогруппы замещенного гидразина по наиболее электроотрицательному атому углерода С2 фуранового цикла с образованием промежуточного гидразинокарбинола (И4) с последующим переносом протона ОН группы в четырехчленном цикле на атом O1 фуранового цикла с образованием интермедиата (И5). Последний далее вследствие разрыва связи О1-С2 и образования двойной связи С=O превращается в одну из енаминных форм гидразида (И6), который может быть выделен из реакционной среды в случае соединений (20, 22), либо претерпевает дальнейшие превращения. Так вторичная аминогруппа в интермедиате (И7) может атаковать атом С4 гидразида с образованием циклического карбиноламина (И8), который стабилизируется в результате отщепления молекулы воды с образованием соединений (18). При образовании соединений (19, 21) интермедиат (И9 ) циклизуется в результате атаки ацилированной вторичной аминогруппы на атом С4 гидразида, превращаясь в тетрагидропирролон (И10). Элиминирование молекулы воды от интермедиата (И10) приводит к соединениям (19, 21). Направление протекания реакции зависит от заместителей при иминном атоме азота и при атоме азота в гидразине.

Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с производными малоновой кислоты.

Иминофураноны (5 б, и) взаимодействуют с динитрилом малоновой кислоты и этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии триэтиламина с образованием замещенных 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1H-пирол-2-онов (23 а-г).

Взаимодействие 5-арил-3-дифенилметиленгидразоно-3Н-фуран-2-онов с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном.

Нами изучено взаимодействие 5-арил-3-(фенилметиленгидразоно)-3Н-фуран-2-оны (5 м, о) с метоксикарбонилметилентрифенилфосфораном в среде инертного растворителя при эквимолярном соотношении реагентов и установлено, что лактонный карбонил фуранового цикла сохраняет активность в реакции Виттига и реакция завершается образованием метиловых эфиров 2-{5-арил-3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусной кислоты (24 а, б).

Данное превращение являеться достаточно редким примером протекания реакции Виттига по лактонному карбонилу.

Глава 3. В главе приведены методики получения соединений, описанных в работе, их основные константы и спектральные характеристики.

Глава 4. В главе обсуждается биологическая активность полученных соединений.

Выводы

  1. Разработан метод синтеза неописанных ранее 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-онов, заключающийся во внутримолекулярной циклизации N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот под действием уксусного ангидрида и отличающийся мягкими условиями, хорошей воспроизводимостью и высокими выходами целевых продуктов. Метод позволяет получать как 3-имино-, так и 3-гидразонопроизводные фуран-2-онов.
  2. Выполнены квантово-химические расчеты для N-замещенных 3-имино- и 3-гидразонопроизводных 5-фенил-3Н-фуран-2-онов, на основании которых определены приоритетные направления взаимодействий иминофуранонов в реакциях с ОН, NH-нуклеофилами, сделаны выводы о стабильности гетероциклов и возможных направлениях их распада в условиях термолиза и под действием электронного удара. Полученные данные согласуются с полученными экспериментальными результатами.
  3. Показано, что атака моно OH, NH-нуклеофилов направлена на атом С2-гетероцикла N-замещенных 5-арил-3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов и сопровождается их дециклизацией с образованием ациклических продуктов: N-замещенных 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, их эфиров, амидов.
  4. Установлено, что в реакциях N-замещенных 5-арил-3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов с такими бинуклеофильными реагентами как замещенные гидразины при сохранении направления атаки нуклеофила на атом С2-гетероцикла могут быть получены как ациклические продукты: -N-замещенные гидразиды 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот, так и производные пиридазинов и пирролонов, что определяется характером N-замещения как в гидразине, так и при иминном атоме азота в положении 3 гетероцикла.
  5. Установлено, что с сохранением цикла N-замещенных 5-арил-3-гидразоно-3H-фуран-2-онов протекает реакция Виттига в ее необычном варианте по лактонному карбонилу с образованием метиловых эфиров 2-{5-арил-3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксусной кислоты.
  6. Из более 100 синтезированных неописанных в литературе соединений 60 подвергнуты фармакологическому скринингу и в рядах соединений (2, 6, 7, 12, 14) обнаружены вещества, обладающие противовоспалительной активностью и вещества с анальгетической активностью, превышающей активность анальгина.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

  1. Залесов, В.В. Синтез, строение и химические свойства N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Пятичленные гетероциклы с вициальными диоксогруппами / Д.Д. Некрасов, А.Н. Масливец, Н.Ю. Лисовенко и др. - Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 2004. - Гл. 7 - С. 140-163.
  2. Залесов, В.В. Синтез и химические превращения иминофуранов (литературный обзор). / В.В. Залесов, А.Е. Рубцов // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 2. - С. 163-186.
  3. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(5-арил-2-оксо-2,3-дигидро-3-фуранилиден)амино-2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолинов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2001. - № 8. - С. 1130-1131.
  4. Рубцов, А.Е. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов. // Журнал органической химии. - 2003. - Т. 39, № 6. - С. 918-923.
  5. Рубцов, А.Е. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина. / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева, Н.И. Просянник, А.В. Бобров, В.В. Залесов // Химико-фармацевтический журн. - 2002. - Т. 36, №11. - С. 31-36.
  6. Рубцов, А.Е. Синтез 4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-6-фенил-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - № 4. - С. 625-627.
  7. Рубцов, А.Е. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность N-гетерилпроизводных 4-амино-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-пиразол-3-она. / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Химико-фармацевтический журн. - 2005. - Т. 39, №1. - С. 13-16.
  8. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, В.В. Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН. - Екатеринбург, 2000.- С. 201.
  9. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных производных 4-аминоантипирина. / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева В.В. Залесов // Перспективы развития естественных наук в высшей школе : труды международной научной конференции. / Естественно-науч. ин-т при Пермском гос. ун-те. - Пермь, 2001. - С. 171-175.
  10. Рубцов, А.Е. Синтез и биологическая активность соединений полученных дециклизацией и рециклизацией производных фуран-2-онов. / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М., 2001. -Т.2. - С. 257.
  11. Рубцов, А.Е. Синтез и химические превращения N-замещенных 3-имино-5-арил-3Н-фуран-2-онов / А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов // Тезисы докладов молодежной научной школы по органической химии, УрО РАН. - Екатеринбург, 2002.- С. 374.
  12. Залесов, В.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / В.В. Залесов, О.А. Быстрицкая, А.Е. Рубцов, Н.А. Пулина, С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, В.Н. Рязанов, Н.Е. Гаврилова // Техническая химия достоинства и перспективы : Сб. докл. конф. - Пермь, 2006. - С. 189-192.
  13. Roubtsov, А.Е. Synthesis of new biologically active compounds on basis of aroylpyruvic acids and drug substance / А.Е. Roubtsov, А.V. Tjuneva, Е.Yu. Filimonova, N.V. Kutkovaya, V.V. Zalesov // Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice». - Perm, 2006. - P. 141-142.
  14. Рубцов, А.Е. Синтез биологически активных соединений на основе превращений о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты. / А.Е.
    Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»