WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

РУБЦОВ Александр Евгеньевич

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Пермь-2007

Работа выполнена на кафедре природных и биологически активных соединений Пермского государственного университета.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Залесов Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, доцент

Машевская Ирина Владимировна

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный университет
(СПбГУ), г.Санкт-Петербург

Защита состоится « 29 » мая 2007 г. в 1700 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан «28» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета И.В. Петухов

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач препаративной органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение в качестве биологически активных веществ или структурных блоков для построения новых соединений. С этой точки зрения значительный интерес представляют 3-имино-3Н-фуран-2-оны. N-Замещенные иминофураноны получены около ста лет назад, однако, систематическому изучении подвергались только N-замещенные 2-имино-2Н-фуран-3-оны. В тоже время N-замещенные 3-имино-3Н-фуран-2-оны практически не изучались, как с химической, так и биологической точек зрения. Вместе с тем, наличие в молекулах 3-имино-3Н-фуран-2-онов нескольких электронодефицитных атомов приводит к возможности образования в реакциях их дециклизации и рециклизации с моно- и бинуклеофилами разнообразных ациклических и гетероциклических соединений. Возможность варьирования заместителей в иминофункции и в гетероцикле еще более увеличивают их препаративную ценность. В этой связи, работа в области синтеза и изучения химических свойств практически неописанных в литературе высокореакционноспособных гетероциклов иминофуранового ряда и получение на их основе биологически активных веществ является актуальной.

Цель работы. 1.Разработка методов синтеза N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-3-онов. 2. Исследование взаимодействия N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-3-онов с моно-ОН-, NH-нуклеофилами. 3. Изучение взаимодействия N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-3-онов с бифункциональными реагентами и разработка на основе этих взаимодействий способов синтеза гетероциклических систем. 4. Поиск среди продуктов синтеза перспективных биологически активных соединений.

Научная новизна. Показано, что в растворах 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксобут-2-еновые кислоты находятся в енгидразин-гидразонном таутомерном равновесии, а в растворах N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот обнаруживаются Z-, E-формы. Установлено, что N-замещенные 2-амино-5-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты циклизуются в среде уксусного ангидрида в N-замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны. Установлено, что при взаимодействии 3-имино-3Н-фуран-2-онов с водой и спиртами реализуеться нуклеофильная атака атома углерода в положении 2 фуранового цикла с образованием N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот и их эфиров, соответственно. В реакциях 3-имино-3Н-фуран-2-онов с замещенными арил- и гетериламинами, взятыми в соотношении 1:1, в результате раскрытия фуранового цикла происходит образование амидов N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. Установлено, что 3-имино-3Н-фуран-2-оны реагируют с производными малоновой кислоты с образованием производных пирролонов. Изучены примеры необычного протекания реакции Виттига по лактонному циклу гидразоно-3Н-фуран-2-онов. Найдено, что при взаимодействии с о-фенилендиамином, N-фенил о-фенилендиамином происходит образование хиноксалонов. В реакциях 3-имино-3Н-фуран-2-онов с гидразинами в зависимости от заместителей в иминофункции и гидразине происходит образование пиридазинонов, пирролонов или гидразидов 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-замещенных: 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; 2-имино(гидразоно)-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; 5-арил-3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов и их солей; 3-иминобензо[b]фуран-2-онов; алкиловых эфиров 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-амино(гидразоно)-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот; амидов 2-имино-2-(2-гидроксифенил)уксусных кислот; амидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоуксусных кислот, а также 6-арил-4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-1,4-дигидро-2Н-пиридазин-3-онов; 5-арил-4-[1-(2,4-динитрофениламино)-2-оксо-1,2-дигидропиррол-3-илиденамино]-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-онов; гидразидов 4-арил-2-гидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот; 3-амино-4-ароил-5-метилиден-1H-пирол-2-онов; метиловых эфиров 2-{5-(4-арил)-3-[2-(R-фенилметилен)гидразоно]-2-фуранилиден}уксус-ных кислот.

Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных. У ряда соединений обнаружено противовоспалительное и анальгетическое действие на уровне препаратов, используемых в медицине.

Публикации. По материалам работы опубликовано 23 работы: 6 статей в центральной печати, глава в монографии, 16 тезисов конференций различного уровня.

Апробации Результаты работы доложены на: молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург 2000, 2002 и Новосибирск 2001, Казань 2005, Москва 2006); международной научной конференции «Органическая химия. Биологически активные вещества. Новые материалы» (Пермь, 2001); международной конференции «перспективы развития естественных наук в вышей школе» (Пермь, 2001); первой международной научной конференции «химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); на 3-й конференции молодых ученых «органический синтез в новом столетии» (Санкт Петербург, 2002); отчетной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003); конференции «карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); междунанародной конференции «modern trends in organic synthesis and problems of chemical education» (Санкт-Петербург, 2005); международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006); конференции «техническая химия достоинства и перспективы» (Пермь, 2006); International symposium on advansed science in organic chemistry (Sudak, Ukraine, 2006); Russian-China international scientific conference on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice», (Perm, 2006).

Структура и объем работы. Работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, в котором приведены данные биологических испытаний полученных соединений, выводов, содержит 12 таблиц. Список литературы включает 120 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Автор выражает благодарность Фешину В. П. за выполнение квантово-химических расчетов и содействие в записи спектров ЯМР, Кутковой Н.В., Махмудову Р.Р. и Одеговой Г.Ф. за проведение биологических испытаний.

Содержание работы.

Глава 1. Является литературным обзором по методам синтеза, строению и химическим свойствам N-замещенных 2(3)-имино-2,3-дигидрофуран-3(2)-онов и 2,3-диимино-2,3-дигидрофуранов.

  1. Содержит описание результатов проведенных исследований.

Синтез исходных соединений.

При взаимодействии 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот (1а-д) с 4-антипирил(Ant)- и ариламинами были синтезированы N-замещенные 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновые кислоты (2 а-п) с выходами от 85 до 95 %.

Аналогичным образом получены 4-арил-2-дифенилметиленгидразоно-4-оксобутановые кислоты (2 р-ф). Кислоты (2) по данным спектров ЯМР H1 в растворах существуют в виде смеси таутомерных форм с преобладанием Z-енамино(гидразино)формы (А)

Реакцией орто-гидроксифенилглиоксалевой кислоты(3) с 4-аминоантипирином, была получена (1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-илимино)-(2-гидроксифенил)уксусная кислота (4).

Синтез N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов.

При нагревании кислот (2 б, е-ф) в уксусном ангидриде в интервале температур от 50 до 139 °С происходит образование соответствующих N-замещенных 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов (5 а-р).

Было изучено взаимодействие кислот (2 а-д) с хлористым тионилом и установлено, что в результате реакции образуется смесь продуктов, основными из которых являются гидрохлориды 5-арил-3-арилимино-3Н-фуранонов-2 (6 а-д).

Первоначально енамины циклизуются в иминофурноны, которые далее образуют соли. То, что иминофураноны являются промежуточными продуктами при образовании солей (6 а-д) подтверждено взаимодействием хлористого тионила с иминофураноном (5 д), вследствие которого получена соль (6 д). При изучении взаимодействие енамина (2 в) и енгидразина (2 р) с ацетилбромидом в безводном хлороформе при 20-25°С и эквимолекулярном соотношении реагентов образуються лабильные гидробромиды (6 е, ж), которые под действием влаги воздуха разлагаются с образованием исходных кислот.

В подтверждение образования солей (6) через раствор иминофуранона (5 н) в хлороформе был пропущен ток сухого бромоводорода. В результате реакции выделена соль (6 ж). Уксусная кислота, по-видимому, вследствие своей низкой pKa не образует солей с иминофуранонами (5), что и позволяет выделить их из реакционной смеси при циклизации в уксусном ангидриде. Неожиданный результат был получен при попытке получить соль иминофуранона (5 б) с кислотой (3). Так, при эквимолярном соотношении реагентов в безводном хлороформе иминофуранон (5 б) взаимодействует с кислотой (3) с образованием кислоты (4 б) и 5-фенил-2,3-фурандиона (7).

Иначе протекает реакция гидразонофуранонов (5 м-о) с кислотой (3). В результате реакции были выделены кислоты (4 в-д) и бензофенон.

Кислоты (4 а-д) в среде уксусного ангидрида при температуре 70 °С циклизуются в фураноны (8 а-д).

Квантово-химические расчеты геометрического и электронного строения 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов

Квантово-химические расчеты для молекул (I-III) выполнены неэмпирическим методом ab initio в базисе G6-31*. Согласно расчетам, фурановый цикл соединений I, II является плоским, но значительное отклонение валентных углов от оптимальных свидетельствует о его напряжении. Расчеты свидетельствуют о копланарном расположении фуранового цикла и ароматического заместителя в положении 5 гетероцикла. Согласно расчетам, в молекулах иминофуранонов I, II имеется три электронодефицитных атома углерода С2, С3, С5 при существенно большей электронодефицитности углеродного атома лактонного карбонила. Именно на атом углерода лактонного карбонила должна быть направлена атака нуклеофильного реагента в реакциях, контролируемых зарядом.

Распределение электронной плотности в соединении III и его геометрические характеристики позволяют считать его более лабильным и более реакционноспособным, чем иминофураноны I и II.

Использование кислот в качестве катализаторов может существенным образом влиять на скорость реакции иминофуранонов с нуклеофильными реагентами.

Изучение стабильности 5-арил-3-имино-3H-фуран-2-онов методом термогравиметрического анализа (ТГА) и под действием электронного удара.

Данные ТГА, масс- и хроматомасс-спектрометрии для 3-(4-бромфенилимино)-5-фенил-3Н-фуран-2-она, 3-(4-антипирилимино)-5-фенил-3Н-фуран-2-она и 3-дифенилметиленгидразоно-5-фенил-3Н-фуран-2-она свидетельствуют о том, что при повышенных температурах и под действием электронного удара молекула первоначально распадается с элиминированием оксида углерода (II), что позволяет ожидать образования в результате термолиза иминофуранонов высокореакционноспособных ароилкетиминов.

Гидролиз N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов.

N-Замещенные 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-оны взаимодействуют с водой в различных условиях с образованием кислот (2). Так, 3-имино-3Н-фуран-2-оны (5 а-е) взаимодействуют с влагой воздуха, а также при перекристаллизации из растворителей, содержащих воду. Более стабильными являются соединения (5 ж-р), но при нагревании в смеси диоксан-вода 1:1 они также гидролизуются до исходных кислот.

1,5-Диметил-4-(2-оксобензофуран-3-илиденамино)-2-фенил-1,2-дигидро-пиразол-3-он (8 а) взаимодействует уже с влагой воздуха, а также при перекристаллизации из растворителей содержащих воду с образованием кислоты (4 а).Кислоты (2, 4) являются единственными продуктами гидролиза фуранонов (5, 8).

Взаимодействие N-замещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов с со спиртами.

Первичные алифатические спирты раскрывают цикл 5-арил-3-имино-3Н-фуран-2-онов, давая алкиловые эфиры N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот (9 а-ы). Эфиры (9 ж-л, с-х) также как и кислоты (2 л-п) в растворах находятся в цис-транс равновесии, с преобладанием Z-енаминоформы.

Эфиры (9 а-е, м-р) были получены ранее взаимодействием метиловых эфиров 4-арил-2-окси-4-оксобут-2-еновых кислот с аминами (9 а-е), гидразоном бензофенона (9 м-р) Аналогичной реакцией был проведен встречный синтез эфиров (9 ж-л, э) взаимодействием метиловых эфиров 4-арил-2-окси-4-оксо-бут-2-еновых кислот (10 а-е) с 4-аминоантипирином.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»