WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

*Данные программы были предоставлены зав. кафедрой физической и аналитической химии КарГУ им. Е.А.Букетова, д.х.н., проф. Масалимовым А.С., расчеты были выполнены совместно с к.х.н., доцентом Пустолайкиной И.А.

Таблица 1 – Данные ПМР-спектров соединений (13-16)

Химический сдвиг, , м.д.

Н1

Н2

Н3

Н4

Н5

Н6

Н7

Н8

Н9

13

6,42д

7,25дд

6,15д

3,22м

2,20м

4,31д

3,45д

2,23уш

4,35уш

14

8,49д

7,11к

7,62д

8,35с

4,34т

2,2м

3,78м

2,24уш

4,31уш

15

3,64т

2,50т

-

-

-

-

-

2,21уш

4,33уш

16

1,56м

2,49т

-

-

-

-

-

2,27уш

4,35уш


2.3.2 Изучение реакции взаимодействия новых монотиооксамидов с гидроксиламином

Осуществлен синтез карбамоиламидоксимов (17-20) с достаточно высокими выходами (48-61%) реакцией соответствующего хлорацетамида с амином в присутствии элементной серы. Установлено, что реакция легче идет в среде пиридина: продукты реакции выделялись с последующей обработкой реакционной массы солянокислым гидроксиламином без промежуточного выделения образующегося монотиооксамида:

Синтезированные продукты (17-20) представляют собой кристаллические вещества растворимые во многих органических растворителях. Строение синтезированных соединений (17-20) доказаны данными ИК- и ПМР-спектроскопии, их состав подтвержден данными элементного анализа.

2.3.3 Взаимодействие ряда первичных диаминов с монотиооксамидными производными некоторых алкалоидов и их структурных аналогов

Осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидных производных алкалоидов с первичными диаминами. Установлено, что переамидирование монотиооксамидов (21-32) с диаминами сопровождается также реакцией гетероциклизации по тиокарбонильной группе монотиооксамидов, что позволило синтезировать различные 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамиды (21-32) с выходами 39-86 %.

Взаимодействием хлорацетанабазина с этилендиамином в присутствии серы осуществили синтез 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамида (33) (26%). Установлено, что при проведении реакции с одновременным вводом реагентов, образуются N,N’-диаминобис(тиооксамид) (33), а в случае использования предварительно приготовленного раствора элементной серы в этилендиамине образуется соответствующий 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамид (26) с выходом 39%.

2.3.4 Образование тиооксаниловых кислот реакцией омыления монотиооксамидов

В присутствии щелочи при комнатной температуре синтезированные монотиооксамиды подвергались реакции омыления до тиооксаниловых кислот с выходом 60-78% по следующей схеме:

Реакции омыления монотиооксамидов (5-8) были осуществлены путем растворения монотиооксамидов в 10%-ном водном растворе щелочи при комнатной температуре в течение 48 часов. Омыление, или щелочной гидролиз амидов, как и гидролиз сложных эфиров протекает по тетраэдрическому механизму ВАС2. Вероятнее всего, лимитирующей стадией процесса является распад тетраэдрического интермедиата (II).

Полученные кислоты (33-36) представляют собой кристаллические вещества и густое масло, не кристаллизующееся при стоянии, хорошо растворимые в воде, но не растворимые в органических растворителях. Строение соединений подтверждены данными ИК- и ПМР-спектроскопии (таблица 2).

Таблица 2 – Данные ИК- и ПМР-спектров соединений (33-36)

ИК-спектр, ,см-1

Химический сдвиг, , м.д.

С=О

ОН

Н1

Н2

Н3

Н4

Н5

Н6

Н7

33

1630

3300

6,43д

7,22дд

6,15д

3,23м

2,24м

4,22д

3,47д

34

1580

3280

8,41д

7,13к

7,62д

8,36с

4,36т

1,82-2,57м

3,77м

35

1560

3350

3,63т

2,59т

-

-

-

-

-

36

1640

3310

1,52м

2,53т

-

-

-

-

-

2.3.5 Реакция взаимодействия новых монотиооксамидов с галогенкетонами с образованием тиазолов

С целью расширения арсенала новых биологически активных веществ нами осуществлено взаимодействие синтезированных монотиооксамидов (5-8) с бромацетоном с образованием различных тиазолов (выходы 12-76%):

Аналогично для монотиооксамидов морфолина и пиперидина (7,8) получены тиазоловые соединения (39, 40).

Предположительно реакция идет в две стадии. Вначале происходит алкилирование бромацетоном по атому серы с дальнейшим присоединением амина по карбонильной группе по следующему механизму:

Полученные тиазолы (37-40) представляют собой масла, кристаллизующиеся при стоянии, растворимые в воде и нерастворимые в органических растворителях. С наименьшим выходом (12%) выделено анабазиновое производное – (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанон (38), что, возможно, объясняется структурными особенностями субстрата.

В ИК спектрах синтезированных соединений (37-40) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний -С=N связи в области 1500-1580 см-1, полосы валентных колебаний –С=О, -С-S связи проявляются в области 1580-1600 см-1 и 720-600 см-1 соответственно, также проявляются дополнительные полосы поглощения в области 1660-1630 см-1, характерные для валентных колебаний CH2=CH-групп (рисунок 3).

Спектр ПМР-соединения (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)-метанона (38) приведен на рисунке 3.

Рисунок 3 – ПМР спектр (4-метилтиазол-2-ил)(анабазинил)метанона (38)

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные соединения прошли испытания на афицидную и фунгицидную активность в Казахском научно-исследовательском институте защиты растений в лаборатории биотехнологии (КазНИИЗР, г. Алматы). Гепатопротекторная активность веществ изучались в Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (г. Шымкент, д.м.н., проф. Орманов Н.Ж.).

Афицидная активность соединений. Оценку биологической эффективности соединений проводили на бахчевой тле в лабораторном боксе в изолированных вегетационных сосудах на растениях огурца (7-8 настоящих листьях), заселенных вредителем. Эталон-актеллик. Контроль-вода. Учет жизнеспособных особей. В результате лабораторно-вегетационных опытах соединение N(S)-морфолил-N(O)-анабазинилтиооксамид в концентрации 0,01 % обеспечивал подавление численности бахчевой тли на 77,3 %.

Фунгицидная активность соединений. В результате проведенных исследований установлено, что соединение N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамид (10) обладает выраженной фунгицидной активностью против фитопатогенного гриба Botrytis cinerea (процент подавления роста – 64-68 %), а также проявило выраженную активность в варианте Fusarium oxysporum (процент подавления роста – 56-67 %).

Гепатопротекторная активность соединений. В результате проведенных исследований веществ установлено, что при остром токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, увеличивается содержание АЛТ, АСТ, ЛАП на 90 %, 50 % и 82 % соответственно, повышаются показатели тимоловой пробы более чем на 3 раза относительно эталона, под влиянием соединения 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-карбоксцитизинид (21) нормализуется ферментный спектр цитолиза гепатоцитов, улучшается дезинтоксикационная активность, одновременно нормализуется гистологическая картина печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка полноты решения поставленных задач. В результате проведенных работ были синтезированы новые производные монотиооксамидов, тиогидразиды оксаминовых кислот, карбамоилами-доксимы, 4,5-дигидроимидазолы, тиооксаниловые кислоты, тиазолы. С помощью квантовохимических расчетов изучена реакционная способность и объяснен механизм образования монотиооксамидов. Выявлены вещества, обладающие фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной активностью.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработанные оптимальные условия синтеза новых монотиооксамидных производных природных и азотсодержащих гетероциклических структур могут быть использованы для получения подобных соединений с использованием различных алкалоидов. Результаты биоиспытаний могут быть использованы для установления взаимосвязи «структура-активность».

Сравнение с лучшими достижениями в этой области. Синтезу и изучению биологической активности производных монотиооксамидов посвящено немало работ, однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, монотиооксамиды и их производные, синтезированные на основе некоторых природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, известных своими уникальными биологически активными свойствами, не исследовались и требуют детального изучения. В работе впервые разработаны оптимальные условия синтеза монотиооксамидов на основе алкалоидов.

Проведенные первичные биоиспытания на гепатопротекторную активность 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов показали перспективность применения подобного рода соединений при проведении исследовательских работ по конструированию новых лекарственных веществ.

В результате научно-исследовательской работы по целенаправленному поиску и синтезу новых монотиооксамидных производных алкалоидов можно сделать следующие выводы:

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»