WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

УДК 547.94;547.461.2;547.233 На правах рукописи

РАХИМЖАНОВА НАЗЫМ ЖАНБЫРБАЕВНА

Синтез, строение и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических соединений

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2008

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Газалиев А. М.

кандидат химических наук

Бакбардина О. В.

Официальные оппоненты: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Токмурзин К.Х.

кандидат химических наук,

доцент Аксартова Л. М.

Ведущая организация: АО «Научно – производственный

центр «Фитохимия»»

Защита диссертации состоится 30 июня 2008 года в 1100 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «__» мая 2008 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Ш.К. Амерханова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Развитие фундаментальных исследований в органической химии является основой создания новых методов тонкого органического синтеза, на которых базируется производство оригинальных конкурентоспособных отечественных лекарственных препаратов, а также химических средств защиты растений, необходимых для внедрения новых современных технологий. В этом плане интересно изучение химической модификации биологически активных соединений, в частности, алкалоидов, промышленное производство которых освоено на ОАО «Химфарм» (г. Шымкент). Химические и биологические исследования раскрывают с каждым годом все новые свойства производных алкалоидов, указывают на широкие не использованные возможности их применения в медицинской практике. Следует отметить, что до сих пор малоизученными остаются серосодержащие производные алкалоидов цитизина и анабазина, в том числе их монотиооксамидные производные. Монотиооксамиды обладают широким спектром физиологического действия, что выражается в их противовоспалительной, противовирусной, антибактериальной и других видах активности. В связи с этим изыскание и создание новых эффективных лекарственных средств, поиск новых реакционноспособных синтонов для целенаправленного синтеза, изучение связи «структура - активность» среди новых монотиооксамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина представляется весьма актуальным и перспективным.

Степень разработанности проблемы. Основные химические методы синтеза производных монотиооксамидов, данные по их реакционной способности и механизмам протекания этих реакций достаточно широко отражены в работах Milligan B., Swan J.M. (1959), Заварзина И.В. (1996), Яровенко В.Н. (2000), Краюшкина М.М. (2003) и других. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, исследования синтеза, реакционной способности и биологической активности монотиооксамидов и их производных, синтезированных на основе природных алкалоидов, таких как анабазин и цитизин, не проводились и требуют детального изучения.

Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы заключается в синтезе новых монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур, изучении их строения, реакционной способности соединений в реакциях нуклеофильного, электрофильного присоединения, гетероциклизации, переамидирования и региоселективности, механизма их протекания, а также в исследовании биологической активности синтезированных соединений.

В соответствии с целью исследования определены следующие задачи:

1. Изучение и разработка оптимальных методов синтеза новых монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Установление строения синтезированных соединений с применением современных физико-химических методов исследования;

3. Изучение биологической активности полученных веществ.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- изучена реакция S-функционализации -хлорацетамидных производных алкалоидов цитизина и анабазина с образованием соответствующих монотиооксамидов. На основании анализа полученных экспериментальных данных предложен двухстадийный механизм образования монотиооксамидов;

- с помощью современных квантовохимических методов расчета изучено влияние электронных и пространственных факторов на характер протекания рассмотренных реакций, на основании которых дано теоретическое обоснование механизма образования изучаемых монотиооксамидов;

- изучена и показана возможность осуществления реакции переамидирования монотиооксамидов цитизина и анабазина гидразин-гидратом с получением потенциально биоактивных тиогидразидов оксаминовых кислот, имеющих в структуре одновременно амидные и тиогидразидные фрагменты;

- изучена реакция -(S)-замещенных монотиооксамидов с гидроксиламином с образованием соответствующих карбамоиламидоксимов и выяснен механизм их образования;

– исследован механизм реакции переамидирования монотиооксамидов под действием диаминов с образованием соответствующих 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов. Изучен и предложен одностадийный метод синтеза 4,5-дигидроимидазол-2-карбоксамидов взаимодействием соответствующих хлорацетамидов алкалоидов с диаминами в присутствии элементной серы;

- изучена реакция омыления монотиооксамидных производных алкалоидов и взаимодействия их с галогенкетонами, получен и охарактеризован с использованием современных физико-химических методов анализа целый ряд новых потенциально биоактивных соединений – тиоксаниловых кислот и тиазолов;

- проведен первичный скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие высокой афицидной, фунгицидной и гепатопротекторной активностью.

Научно-практическая значимость работы. В результате проведенных исследований осуществлен синтез 40 новых монотиооксамидов анабазина, цитизина и др. аминов, разработаны оптимальные условия их синтеза. С применением современных физико-химических методов анализа (ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) установлена структура синтезированных соединений. Среди полученных новых соединений обнаружены вещества, обладающие фунгицидной, афицидной и гепатопротекторной видами активности. Данные о реакционной способности и механизмах образования новых соединений могут применяться при проведении поисковых работ по конструированию новых лекарственных веществ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработка методов синтеза, изучение реакционной способности, установление строения монотиооксамидов алкалоидов и их производных;

2. Результаты изучения механизма образования монотиооксамидов с применением методов квантовой химии;

3. Результаты первичного скрининга биологической активности синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Экспериментальные исследования на всех этапах выполнения диссертационной работы, анализ и обсуждение полученных результатов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на VIIІ молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), международных научно-практических конференциях: «Физико-химические процессы в газовых и жидких средах» (Караганда, 2005), «Совершенствование взаимосвязи образования и науки в XXI веке и актуальные проблемы повышения качества подготовки высококвалифицированных специалистов» (Шымкент, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа», посвященной 80-летию профессора Кирилюса И.В. (ИОСУ, Караганда, 2006), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Россия, Сыктывкар, 2006), 2-ом Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2006), международном школе-семинаре «Проблемы электрохимии XXI века» (Алматы, 2007), Х Молодежной конференций по органической химии (Уфа, 2007).

Связь темы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых ТОО «ИОСУ РК» в рамках плана фундаментальных НИР МОН РК по темам: «Создание фундаментальных основ стратегии модификации алкалоидов с целью получения на их основе новых физиологически активных веществ и установления взаимосвязи «структура-активность»» (рег. № 0195 РК 00512), «Разработка научных основ модификации продуктов переработки угля с целью создания эффективных БАВ направленного действия» (рег. № 0197 РК 00815), «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, детоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (гос. рег. № 0106 РК 01031).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН МОН РК, 9 тезисов конференций, в том числе 6 международных; получено положительное решение на выдачу предпатента РК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, включающей три главы, заключения, списка использованных источников (110 наименований) и приложений. Она изложена на 119 страницах машинописного листа, содержит 20 таблиц, иллюстрирована 31 рисунком.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре проведен анализ по синтезу, свойствам и биоактивности производных цитизина, анабазина и монотиооксамидных соединений.

1 Синтез, строение, реакционная способность и биологическая активность монотиооксамидных производных природных и синтетических азотсодержащих гетероциклических структур

1.1 Синтез и строение новых монотиооксамидов

Синтез монотиооксамидов на основе алкалоидов цитизина, анабазина, а также морфолина и пиперидина был осуществлен путем взаимодействия их хлорацетамидов (1-4) с элементной серой и аминами в присутствии триэтиламина в среде диметилформамида при комнатной температуре (20 0С).

Полученные вещества (5-12) хорошо растворяются во многих органических растворителях. В ИК спектрах соединений (5-12) присутствует сильная полоса поглощения в области 1640 см-1, обусловленная валентными колебаниями группы С=О, широкая полоса поглощения в области 1160 см-1, связанная с валентными колебаниями C=S группы.

При анализе ПМР спектра N(S)-анабазинил-N(O)-анабазинилтиооксамида (6) установлены характерные для анабазинового фрагмента сигналы ароматических протонов пиридинового кольца в области слабых полей 7.18 - 8.48 м.д. Сигналы 6 протонов метиленовой группы в положениях 2,3,4 пиперидинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.10 - 2.10 м.д. Метиленовые протоны положения 5 и протон метинной группы в положении 1 этого же цикла присутствуют в спектре при 3.25 и 2.91 м.д. соответственно. Также присутствуют пики 2Н (СН2) в области 3.05 м.д. в виде дублета и пики Н (СН) – в области 2.8 м.д. в виде синглета.

С целью установления пространственного строения молекулы монотиооксамида – N(S)-мофолил-N(O)–пиперединилтиооксамида (8) было осуществлено рентгеноструктурное исследование* его структуры. Общий вид молекулы (8) представлен на рисунке 1.

Рисунок 1 – Простран-ственное строение моле-кулы монотиооксамида –N(S)-мофолил-N(O)-пипе-ридинилтиооксамида (8)

(*Рентгеноструктурный анализ проводили совместно с д.х.н., профессором К.М. Турдыбековым)

2.2 Изучение механизма реакции образования монотиооксамидов методами квантовой химии

Нами для компьютерного моделирования реакции образования монотиооксамидов был использован программный квантово-химический пакет Gaussian–2003 в полуэмпирическом приближении РМ3; для визуализации расчетных структур был привлечен графический пакет GaussView 3.09*. Процесс образования монотиооксамидов рассматривался через ряд промежуточных структур по следующей схеме:

Расчеты проводились для цикла серы S8, геометрические характеристики которого приведены на рисунке 2.

а

б

Рисунок 2 - Геометрические характеристики цикла S8 (а) и комплекса

сера S8-амин (б)

Согласно схемы представляет интерес оценить влияние аминной компоненты на активацию разрыва серных колец. Квантовохимическое моделирование реакции взаимодействия серы с амином показало возможность раскрытия восьмичленного кольца серы и образования активных заряженных частиц: полисульфиданионов RNH(S)nS- и полисульфидкатионов RNHSН(S)6-nН+. На основании выполненных расчетов нами был предложен четырехстадийный механизм данного процесса:

Таким образом, проведенные квантово-химические исследования механизма реакции синтеза монотиооксамидов позволили условно разделить реакцию синтеза на два отдельных процесса: расщепление восьмичленной циклической молекулы серы под действием аминной компоненты и тиолирования метиленового фрагмента хлорацетамидов образовавшимися полисульфидионами:

2.3 Реакционная способность синтезированных монотиооксамидных производных алкалоидов и аминов

2.3.1 Синтез и строение тиогидразидов оксаминовых кислот

Взаимодействием легко доступных N(S)-морфолино-N(O)-R тиоокс-амидов (5-8) с гидразином в среде ДМФА синтезировали незамещенные тиогидразиды оксаминовых кислот (см. таблица 1).

————————————————

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»