WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |

На правах рукописи

Попов Сергей Сергеевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕЛАТОНИНА И ЕГО ВОЗДЕЙСТВИЕ НА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ

Специальность 14.00.05. – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им.Н.Н. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Золоедов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Яковлев Виктор Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Сафонов Михаил Юрьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится «1 » апреля 2008 г. в 10.30 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан «22» февраля 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Из заболеваний пищеварительной системы токсический гепатит является одной из наиболее распространенных форм патологии печени. Имеются данные, что токсическое поражение печени у животных сопровождается усилением процессов свободнорадикального окисления (СРО) (Jungermann K. et al, 1989; Losser M.-R. et al., 1996). Известно, что от 10 до 25% всех случаев токсического гепатита возникает в результате применения фармацевтических препаратов (Буеверов А. О., 2001; Хазанов А. И и др.; 2000 Шерлок Ш. и др., 1999). Примерно у 20% пациентов, получающих противотуберкулезные препараты, отмечается лекарственное поражение печени (ЛПП) (Tahaoglu K. et al., 2001; Weisiger R. A. et al., 1999). При синдроме тиреотоксикоза, являющегося одним из самых часто встречаемых заболеваний щитовидной железы, под действием избытка тиреоидных гормонов происходит поражение пищеварительной, сердечно-сосудистой, центральной нервной систем и т.д. (Балаболкин М.И. и др., 2002; Дедов И.И. и др., 2000).Следует отметить, что антитиреоидные препараты относятся к классу ксенобиотиков, способных оказывать токсическое действие на печень (Levy M., 1993). Данные о вовлечении тиреоидных гормонов в процессы регуляции СРО противоречивы (Диже Г.П. и др., 2001; Fernandes V. et al., 1991; Landriscina C., 1988). Известно, что свободнорадикальные процессы являются необходимым звеном метаболизма. Однако при чрезмерной генерации активных форм кислорода (АФК) СРО участвует в развитии ряда заболеваний внутренних органов в качестве ключевого звена патогенеза (Казимирко В.К. и др., 2004; Кветная Т.В. и др., 2005; Jaeschke H., 1995). Повышенная интенсивность СРО вызывает структурно-функциональные повреждения мембран, белков, нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению клеточного гомеостаза в целом. Это сопровождается развитием окислительного стресса, в основе которого лежит дисбаланс между интенсивностью СРО и активностью антиоксидантной системы (АОС) организма (Кулинский В.И., 1990; Скулачев В.П., 1999; Федорова Н.Ю., 1999).

В настоящее время повышается интерес к средствам антиоксидантной защиты, в основе которых лежат естественные метаболиты клеток. В связи с этим приобретает актуальность исследование антиоксидантной активности мелатонина (Слепушкин В.Д. и др., 1999; Сabeza J. et al., 2001). Известно, что мелатонин – нейрогормон, продуцируемый эпифизом, а также экстрапинеальными тканями, - участвует в синхронизации биоритмов, регуляции репродуктивной и иммунной систем, антистрессовой защите (Анисимов В.Н. и др., 2000; Малиновская Н.К., 1998; Bubenik G.A. et al., 2002). Имеются данные, что мелатонин может выступать как перехватчик ряда свободных радикалов (Барабой В.А., 2000; Maritim A. C. et al., 1999). Предполагают, что генерация АФК, а также связанные с ней сигнальные процессы лежат в основе индукции синтеза защитных компонентов клетки, регуляции активности АОС и неспецифической резистентности организма. Однако многие вопросы остаются открытыми. В связи с вышесказанным представляет интерес исследование воздействия мелатонина, а также содержащих его препаратов на интенсивность СРО и состояние АОС организма при токсическом гепатите и синдроме тиреотоксикоза.

Цели исследования: исследование воздействия мелатонина на свободнорадикальный гомеостаз в эксперименте на животных и оценка клинической эффективности препарата на основе мелатонина – эпифамина, а также его влияния на антиоксидантный статус больных при токсическом поражении печени и синдроме тиреотоксикоза.

Задачи исследования:

  1. Комплексная оценка ферментативных тестов, характеризующих тяжесть патологического процесса, интенсивности СРО, активности АОС, ряда ферментов окислительного метаболизма (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), НАДФ-изоцитратдегидрогеназы (НАДФ-ИДГ), аконитатгидратазы (АГ)) в печени и сыворотке крови экспериментальных животных при токсическом гепатите и действии экзогенного мелатонина.
  2. Определение комплекса показателей: уровня СРО, активности АОС и ферментов окислительного метаболизма в тканях печени, сердца и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина.
  3. Анализ клинической картины, показателей лабораторных и инструментальных исследований, а также оценка интенсивности СРО в организме больных с ЛПП, развивающемся на фоне приема противотуберкулезных препаратов, при проведении традиционного лечения и комбинированной терапии с использованием препарата, содержащего мелатонин – эпифамина.
  4. Характеристика активности АОС в крови больных с лекарственным гепатитом на фоне базисного лечения и при применении комбинированной терапии с использованием эпифамина.
  5. Анализ клинической картины, показателей лабораторных и инструментальных исследований и определение параметров, характеризующих интенсивность СРО, у больных с синдромом тиреотоксикоза при проведении базисной терапии и применении эпифамина на фоне традиционного лечения.
  6. Оценка активности компонентов АОС в крови больных синдромом тиреотоксикоза при применении традиционного лечения и комбинированной терапии с использованием эпифамина.

Научная новизна: Впервые осуществлено комплексное исследование действия мелатонина на интенсивность СРО, состояние ферментативного и неферментативного звеньев АОС при токсическом гепатите и гипертиреозе в эксперименте на животных. Проведен анализ клинической картины, показателей лабораторных, инструментальных исследований, параметров СРО и активности АОС у больных с ЛПП, синдромом тиреотоксикоза на фоне базисного лечения и при применении комбинированной терапии с эпифамином. Убедительно доказана интенсификация процессов СРО, приводящая к окислительному стрессу, при токсическом поражении печени и гипертиреозе как в эксперименте на животных, так и у пациентов с ЛПП и синдромом тиреотоксикоза в клинических условиях. Установлено наличие антиоксидантного эффекта мелатонина при введении животным с ЭТГ и гипертиреозом. Показана клиническая эффективность применения эпифамина на фоне базисной терапии у больных с ЛПП и синдромом тиреотоксикоза. Полученные данные расширяют и углубляют фундаментальные представления о регуляции свободнорадикального гомеостаза при патологиях внутренних органов и действии мелатонина.

Практическая значимость: Изучение механизмов антиоксидантного действия мелатонина дает основу для рекомендаций по его применению и включению в антиоксидантную терапию при лечении больных с ЛПП и синдромом тиреотоксикоза. Полученные данные могут использоваться для разработки лабораторных тестов при выявлении патологических процессов, сопряженных с окислительным стрессом, в клинико-диагностических лабораториях. Выявленные изменения показателей СРО и АОС при исследуемых патологиях могут быть применены для создания ферментных констелляций, используемых в диагностических целях и наиболее информативно отражающих антиоксдантный статус организма.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Доказано протекторное действие мелатонина при токсическом поражении печени и гипертиреозе у экспериментальных животных. Экзогенный мелатонин приводит к улучшению маркерных показателей при данных состояниях и способствует торможению процессов СРО, усиливающихся при развитии патологии.
  2. Введение мелатонина животным при токсическом гепатите и гипертиреозе приводит к снижению степени мобилизации АОС и изменению в сторону нормы показателей антиоксидантной защиты и активности ряда ферментов окислительного метаболизма (АГ, Г6ФДГ, НАДФ-ИДГ), способных лимитировать СРО.
  3. Применение эпифамина на фоне базисной терапии у больных с ЛПП, развивающемся при приеме противотуберкулезных препаратов, улучшает общее состояние и параметры, характеризующие антиоксидантный статус организма.
  4. Включение в традиционное лечение больных с синдромом тиреотоксикоза эпифамина приводит к повышению антиоксидантного статуса пациентов и улучшению ряда показателей клинической картины заболевания.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на III Съезде биофизиков России (Воронеж, 2004); межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Новые технологии в биологии и медицине» (Воронеж, 2004); третьей междисциплинарной конференции с международным участием (Петрозаводск, 2004); VIII международной научной экологической конференции «Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем» (Белгород, 2004); IV международной научно-практической конференции «Студенческая медицинская наука ХХI века» (Витебск, 2004); межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука» (Воронеж, 2004); международной научной конференции. «Актуальные проблемы экологической физиологии, биохимии и генетики животных» (Саранск, 2005); научной конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте» (Москва, 2005); 9-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология – наука ХХI века» (Пущино, 2005); межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины» (Воронеж, 2005); научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные технологии в медицине» (Воронеж, 2005); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); 1-ой Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); 1-ой Всероссийской молодежной медицинской конференции студентов и молодых ученых «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006); 8-ой зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2006); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Томск, 2007); IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, 2007). Результаты работы использованы при выполнении проекта по ведомственной целевой программе Министерства образования и науки РФ - «Развитие научного потенциала высшей школы» РНП.2.1.1.4429.

Внедрение. Результаты исследований апробированы в эндокринологических отделениях МУЗ ГО г. Воронеж Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 10 (МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ СМП № 10) и МУЗ ГО г. Воронеж Городской клинической больницы № 7 (МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ № 7), терапевтическом отделении ГУЗ Воронежского областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой (ГУЗ ВОКПД им. Н.С. Похвисневой), учебной и клинической практике на кафедре эндокринологии, в учебном процессе на кафедрах биологии с экологией и патологической физиологии ГОУ ВПО ВГМА им.Н.Н. Бурденко Росздрава.

Публикации. Основные результаты настоящей диссертационной работы изложены в 28 публикациях, в том числе – 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 189 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, списка литературы (251 источник) и приложения. Иллюстрационный материал включает 46 рисунков и 11 таблиц. В приложении содержатся 11 рисунков и 2 таблицы.

Материалы и методы

Объект и материалы исследования. В ходе экспериментальных исследований использовали сыворотку крови, гомогенаты печени и сердца белых крыс-самцов массой 150-200 г. Материалом исследований служила также сыворотка крови здоровых доноров и крови больных с ЛПП, возникающем вследствие применения противотуберкулезных препаратов, которые находились на лечении в терапевтическом отделении ГУЗ ВОКПД им. Н.С. Похвисневой, и больных с синдромом тиреотоксикоза, проходящих лечение в эндокринологических отделениях МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ № 7 и МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ СМП № 10.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»