WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

Из табл. 7 видно, что частота генотипа DD достоверно различается в исследуемой выборке по отношению к контрольной выборке, причём данный генотип повышает риск данной клинической формы гипертонии беременных. Таким образом, РААС играет роль в этиопатогенезе изолированной гестационной артериальной гипертензии.

Таблица 8 Значения отношения шансов (OR) и соответствующих доверительных интервалов (CI) при сравнении частот генотипов по полиморфизму Arg16Gly в гене ADRB2 среди пациентов с изолированной гестационной артериальной гипертензией и в контрольной выборке

Генотип

OR (CI)

P

Arg/Arg

6.88 (3.35 – 14.09)

<0.00001

Arg/Gly

0.18 (0.08 – 0.4)

<0.00001

Gly/Gly

0.54 (0.2 – 1.37)

>0.1883

Из табл. 8 видно, что для данной клинической формы гипертонии беременных рисковым является генотип Arg16Arg в гене ADRB2, а гетерозиготный генотип по этому полиморфизму имеет протективный эффект. Таким образом, с данной клинической формой гипертонии беременных ассоциируют гены ADRB2 и ACE, соответственно, в этиопатогенезе данной формы гипертонии беременных участвует как РААС, так и симпатоадреналовая система, причём, именно беременность является тем мощным стрессорным фактором, который нарушает кратковременную регуляцию АД со стороны гиперактивной симпатоадреналовой системы [Biaggioni I, 2007]. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что у всех женщин в период гестации наблюдается гиперпродукция катехоламинов, что подтверждает стрессорное воздействие беременности [Shah DM, 2007]. Интересно, что при генотипе Arg/Arg ADRB2 коэффициент риска развития изолированной гестационной артериальной гипертензии примерно в 2 раза выше, чем для ЭАГ у взрослых. С точки зрения этиопатогенеза это можно объяснить тем, что при ЭАГ у взрослых больных происходит хроническая гиперактивация симпатоадреналовой системы, которая приводит к нарушениям регуляции АД со стороны РААС [Biaggioni I, 2007; Shah DM, 2007]. Для изолированной же гестационной гипертонии характерна более короткая манифестация заболевания в ответ на стрессорный фактор – беременность, поэтому при данном заболевании фоновая гиперактивация ADRB2 у индивидуумов с генотипом Arg/Arg является более критичной, то есть, этиопатогенез данной нозологической формы оказывается более зависимым от симпатоадреналовой системы.

Изолированную гестационную артериальную гипертензию по срокам манифестации можно подразделить на 2 подгруппы.

1)Собственно изолированная артериальная гипертензия, при которой стойкий гипертензивный синдром развивается в первый триместр беременности

2)Первичная гипертензия с гестационной модуляцией [Podymow T, August P, 2007]. Характеризуется манифестацией заболевания вне периода беременности, причём в гестационный период происходит увеличение АД.

Проведённый анализ ассоциации рассматриваемых генов подвыборки больных с первичной гипертензией с гестационной модуляцией показал следующие отличия её генетического профиля от генетического профиля изолированной гестационной артериальной гипертензии.

А.Отсутствие ассоциации с генотипами полиморфизма ID гена ACE и Arg16Gly гена ADRB2.

Б.Отсутствие достоверных отличий сочетания генотипов DD-Arg/Arg полиморфизмов ACE ID и ADRB2 Arg16Gly соответственно в выборке больных и в контрольной выборке (OR=0.6; P>0.5098).

Таким образом, для первичной гипертензией с гестационной модуляцией мы не нашли ассоциации с генами системы РААС и не обнаружили её связи с симпатоадреналовой системой. Можно предположить, что для данного варианта изолированной гестационной артериальной гипертензии основную роль играют другие механизмы регуляции АД, не связанные с РААС и симпатоадреналовой системой [Podymow T, August P, 2007].

Синдром преэклампсии-эклампсии

Исследование ассоциации рассматриваемых нами полиморфных вариантов с синдромом преэклампсии-эклампсии показало, что с данный формой гипертонии беременных ассоциирован вариант TT полиморфизма M235T гена AGT (OR=4.75 (CI 2.36 – 9.56), P<0.0001). Данный результат говорит о том, что с синдромом преэклампсии-эклампсии, в отличие от изолированной гестационной артериальной гипертензии, ассоциирован другой ген, относящийся к РААС. Полученные нами данные сходны с исследованиями ассоциации полиморфизма M235T гена AGT с синдромом преэклампсии-эклампсии, которые были выполнены на выборках больных других европейских популяций [Zehra S et al., 2003; Roberts S et al., 2004 et al.].

Также показано достоверное отличие частоты сочетания генотипов DD-TT по полиморфизмам ID в гене ACE и M235T в гене AGT, соответственно, в исследуемой выборке и в контрольной выборке (OR=3.66; CI 1.62 – 8.27; P<0.0011). С физиологической точки зрения данный результат объясняется тем, что и АПФ, и AGT связаны в единую функциональную систему регуляции АД. Поэтому, несмотря на то, что для отдельных полиморфных вариантов мы обнаруживаем ассоциацию только для полиморфизма M235T в гене AGT, но не для ID в гене ACE, последний может оказывать модифицирующее влияние, так как скорость каскада реакций РААС в большей степени определяется активностью АПФ как фермента [Shah DM, 2007].

Заключение

Одной из основных целей данной работы являлось исследование генетической гетерогенности гипертонической болезни. Мы установили, что для изученных форм ЭАГ имеет место определённый генетический профиль ассоциации полиморфных вариантов исследованных нами генов. Обобщённо результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9. Клинико-биохимическая и генетическая гетерогенность гипертонической болезни

Клинико-биохимический вариант гипертонической болезни

Результат ассоциации с полиморфным вариантом M235T гена AGT

Результат ассоциации с полиморфным вариантом ID гена ACE

Результат ассоциации с полиморфным вариантом Arg16Gly гена ADRB2

Результат ассоциации с полиморфным вариантом PI-22M/PI-22Q

гена APOE

Результат

ассоциации с

полиморфным

вариантом

T-786C

гена NOS3

1. ЭАГ (симпатоадреналовая форма)

_

+

+

_

+

2. Изолированная гестационная артериальная гипертензия

_

+

+

_

_

3. Синдром преэклампсии-эклампсии

+

_

_

_

_

4. Первичная гипертензия с гестационной модуляцией

_

_

_

_

_

5. Детская ЭАГ (ранняя форма симпатоадреналовой ЭАГ)

_

_

+

_

_

Из таблицы 9 видно, что гипертоническая болезнь является генетически гетерогенной. С определёнными клинико-биохимическими формами данного заболевания ассоциированы разные генетические варианты. С симпатоадреналовым вариантом ЭАГ у взрослых больных ассоциированы полиморфные варианты ID ACE, Arg16Gly ADRB2 и T-786C NOS3. C изолированной гестационной артериальной гипертензией ассоциированы полиморфные варианты ID ACE и Arg16Gly ADRB2. С синдромом преэклампсии-эклампсии ассоциирован вариант M235T AGT. C ЭАГ у детей и подростков ассоциирован вариант Arg16Gly ADRB2. С первичной гипертензией с гестационной модуляцией ассоциации рассмотренных нами полиморфизмов не наблюдается.

Выводы

1) Предрасполагающими генетическими факторами в раннем дебюте ЭАГ у взрослых (возраст от 21 до 55 лет) являются гомозиготная делеция гена ангиотензин-превращающего фермента (генотип ACE DD) (OR=1.93; CI: 1.07-3.47; P<0.0046) и полиморфный вариант Arg16Arg гена 2-адренэргического рецептора (генотип ADRB2 Arg16Arg) (OR=3.27; CI: 1.79-5.97; P<0.0001). Кроме того, важное значение в развитии болезни имеет полиморфизм T-786T гена эндотелиальной синтазы оксида азота (OR=2.5 (CI: 1.39 – 4.54), P<0.0021).

2) При ЭАГ у взрослых обнаружена ассоциация генотипов по изученным вариантам гена 2-адренэргического рецептора и гена ангиотензин-превращающего фермента (P<0,0262).

3) Риск развития ЭАГ у взрослых также определяется сочетанием полиморфизма Arg16Arg гена 2-адренэргического рецептора и полиморфизма PI-22Q/PI-22Q гена аполипопротениа E (OR=4.41; Р<0,0156).

4) Вероятность развития ЭАГ у взрослых существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов T-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота и Arg16Arg гена 2-адренэргического рецептора (OR=7.36; P< 0.00001).

5) Возникновение тяжёлых осложнений при беременности с развитием синдрома преэклампсии-эклампсии ассоциировано с полиморфным вариантом T235T гена ангиотензиногена (OR=4.75; P<0.00001).

6) Развитие изолированной гестационной артериальной гипертензии у беременных чаще всего ассоциировано с полиморфными вариантами Arg16Arg гена 2-адренэргического рецептора и DD гена ангиотензин-превращающего фермента. В подгруппе, характеризующейся началом заболевания до периода беременности, ассоциации с изученными полиморфизмами не найдено.

7) Возникновение ЭАГ у детей и подростков в абсолютном большинстве случаев обусловлено полиморфным вариантом Arg16Arg гена 2-адренэргического рецептора (OR=7.67, P<0.0002).

8) Ассоциации этой особенности молекулярной структуры 2-адренэргического рецептора с другими изученными вариантами генов предрасположенности к ЭАГ не установлено, что позволяет считать гипертензию у детей и подростков результатом дисфункции симпатоадреналовой системы.

9) Определение генетических маркёров предрасположенности к развитию артериальной гипертензии в различных возрастных группах и у беременных является ключевым фактором в разработке этиопатогенетической терапии, ранней диагностики и профилактики гипертонической болезни.

Практические рекомендации

Изучение генетических маркёров предрасположенности к развитию ЭАГ у взрослых и детей является важнейшим фактором для профилактики заболевания в семьях больных. Особое внимание при этом должно быть уделено нормализации функций вегетативной нервной системы у детей. Дифференциация форм гипертонической болезни у беременных также имеет важное значение в определении прогноза течения беременности и выборе оптимального лечения.

Автор благодарит заведующего лабораторией молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний МГНЦ РАМН д.м.н., профессора Карпухина Александра Васильевича за лабораторную базу и научное консультирование данной работы, д.м.н., профессора кардиоревматологического отделении МНИИ Педиатрии и Детской Хирургии Росмедтехнологий Леонтьеву Ирину Викторовну за формирование выборки детей и подростков с ЭАГ и д.м.н. доцента кафедры поликлинической терапии М/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Орлову Наталью Васильевну за формирование выборки взрослых больных с ЭАГ с ранним дебютом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Перевезенцев, О.А. Поспехова, Н.И. Файзуллин, Л.З. Карпухин, А.В. Ассоциация полиморфизма варианта гена 2-адрнеэргического рецептора с гипертонической болезнью//Медицинская генетика. – 2005. - N 6. - С.248.

2. Perevesentsev, O. A. Bortnikova, V. A. Strjuk, R. I. Karpukhin, A. V. Sitnikov, V. F. Different profiles of SNPs association with high arterial pressure syndromes//European Journal of Human Genetics. – 2007. - Vol.15. - Suppl.1. - P.193.

3. Перевезенцев, О. А. Карпухин, А.В. Мамедов, И.С., Ситников, В.Ф. Молекулярно-генетические факторы артериальной гипертензии у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - N 1. - С. 18-27.

4. Шачнев, Е.Н. Перевезенцев, О.А. Мамедов, И.С. Глаговский, П.Б. Тогузов, Р.Т. Роль генотипирования полиморфизмов Arg16Gly гена 2-адренэргического рецептора и T786C гена NO синтазы 3 в дифференциальной диагностике ювенильной эссенциальной артериальной гипертензии у детей//Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года (труды научно-практической конференции (Москва, 28-30 сентября 2009 г)). - 2009. - Москва, Лабор.

5. Орлова, Н.В. Чукаева, И.И. Ситников, В.Ф. Перевезенцев, О.А. Полиморфизм генов APOA1 и APOE и особенности клинических проявлений ИБС//Вестник РГМУ. – 2009. - N 5. – C.7-11.

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»