WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |

На правах рукописи

ОСИПОВА

Вероника Вячеславовна

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНОКОНЪЮНКТИВИТ: МАРКЁРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПОЛЛИНОЗА

14.00.43 Пульмонология

14.00.36 Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Чучалин Александр Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Григорян Седа Суреновна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Айсанов Заурбек Ромазанович

Кандидат медицинских наук, профессор Горячкина Людмила Александровна

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия
им. И.М. Сеченова Росздрава.

Защита состоится «______» ___________ 2008г. в_______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, 11-я Парковая, 32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, 11-я Парковая, 32)

Автореферат разослан «_______» ____________ 2008г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Васильева О.С.

Список сокращений

AT – антитело

CD – моноклональное антитело, распознающее поверхностный лейкоцитарный антиген соответствующего кластера (Claster Differention)

CD16+ – натуральные киллеры

CD19+ – В-лимфоциты

CD3+ – Т-лимфоциты

CD4+ – Т-лимфоциты-хелперы

CD56+ – натуральные киллеры

CD8+ – Т-лимфоциты-цитотоксические

ECP – эозинофильный катионный протеин

IFN – интерферон

Ig – иммуноглобулин

IL – интерлейкин

NK – клетки - натуральные (естественные) киллеры

NO – оксид азота

Тh1 – – Т-лимфоциты хелперы 1-го типа

Тh2 – – Т -лимфоциты хелперы 2-го типа

TNF- – фактор некроза опухоли альфа

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду

П: ПАР – поллиноз: изолированный пыльцевой аллергический риноконъюнктивит

П: ПБАиАР – поллиноз : пыльцевая бронхиальная астма в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом

ФВД – функция внешнего дыхания

ЧР2ИФН – человеческий рекомбинантный 2-интерферон

Актуальность проблемы

Поллиноз (лат. pollen – пыльца) занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических состояний (А.Д. Адо, 1976; О.М. Курбачева,
Е.А. Латышева, 2005). В различных странах мира поллинозами по разным данным страдает от 0,2 до 39% населения (Л.А. Горячкина, Е.В. Передкова, Н.Н. Храмцова, 2004). Около 30-38% населения подвержены одному из самых тяжёлых клинических проявлений поллиноза - бронхиальной астме
(А.И. Поляк, И.А. Тимошевская, 1996).

Медико-социальное значение поллиноза обусловлено его широкой распространенностью и отрицательным влиянием на качество жизни пациентов. Это связано с тем, что бронхиальная астма и аллергический ринит, существенно влияя на качество жизни больного, ограничивают его физические, психические и социальные возможности. Взаимосвязь двух этих заболеваний становится предметом обсуждения многих специалистов, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в отечественной и зарубежной печати. Актуальность проблемы подчеркивается также в документе Всемирной организации здравоохранения «Allergic rhinitis and its impact on asthma» (2006).

Многочисленными исследованиями было показано, что в результате аллергического воспаления, протекающего при участии тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, базофилов происходит повышение секреции слизи, отёк слизистой оболочки, угнетение функции мерцательного эпителия дыхательных путей, спазм гладкой мускулатуры, что приводит к затруднению дыхания. Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза аллергических заболеваний, в том числе поллиноза, свидетельствуют о ключевой роли в механизме развития аллергических реакций I типа, дисбаланса в системе субпопуляций Тh1/Тh2-лимфоцитов, опосредованного цитокиновым профилем. Две конкурирующие субпопуляции T-хелперов способны противодействовать дифференцировке и активации альтернативной субпопуляции: интерферон гамма (IFN-) ингибирует развитие Th2-клеток, интерлейкин-4 (IL-4) – Th1-лимфоцитов (Р.М. Хаитов,
Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович, 2002). Современные подходы к лечению аллергических заболеваний заключаются в попытке изменить соотношение между Тh1 и Тh2-клетками, т.е. подавить созревание Тh2-клеток, которые продуцируют цитокины, отвечающие за синтез реагинов В-лимфоцитами (IL-4 и IL-13) и активацию эозинофилов (IL-3, IL-5, GM-CSF, RANTES), инициировать дифференцировку Тh1-клеток, что дало бы возможность заблокировать синтез IgE и предотвратить развитие вышеперечисленных реакций и, соответственно, симптомов аллергии (А.В. Емельянов, О.Ф. Дзюба, 2005).

До настоящего времени единственной терапевтической стратегией лечения поллиноза, эффективность которой доказана, остаётся специфическая иммунотерапия с применением цельных аллергенов, однако применение этого метода лечения ограниченно из-за ассоциированного с ним высокого риска системного побочного действия (И.С. Гущин, О.М. Курбачёва 2002; E. Alvarez-Cuesta, J. Bousquet at al., 2006), а клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), по данным разных авторов, достигается только в 70–90% (Н.И. Ильина, О.М. Курбачева, 2006).

В последнее время появились публикации о применении интерферона альфа (IFN-) в комплексной терапии атопических заболеваний, а также в качестве сопутствующей терапии при специфической десенсибилизации больных аллергией (т.н. форсифицированная АСИТ).

В экспериментальном исследовании на мышах, сенсибилизированных к аллергенам пыльцы амброзии, впервые было показано, что оромукозальное применение IFN-, даже в самых высоких дозах (104 и 105 МЕ), не вызывало таких побочных эффектов как лейкопения или миелосупрессия, которые возникают, как правило, при парентеральном введении той же самой дозы IFN-.

По данным авторов Meritet J.F.at all (2001) оромукозальное введение IFN-, в дозе 1000 МЕ оказалось столь же эффективным как и его парентеральное введение, т.е. отмечалось снижение, хотя и не столь выраженное, как при парентеральном введении, продукции специфических IgE и задействованных эозинофилов проявляющееся в подавлении воспаления и гиперреактивности дыхательных путей. Предполагается, что терапевтические эффекты оромукозального применения IFN- связаны с активацией клеточного иммунитета в лимфоидной ткани полости рта, а не с всасыванием нативного IFN.

Приведенные данные об иммунологических механизмах патогенеза поллиноза и экспериментальной эффективности оромукозальных низких доз IFN- при поллинозе, позволяют рекомендовать новый подход к патогенетическому лечению IgE-опосредованного заболевания, препятствующему развитию аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой и аллергическим риноконъюнктивитом во время палинации.

При наличии достаточных доказательств клинико-иммунологической эффективности применения низких доз 2-интерферона в контролируемых исследованиях, могут быть внесены соответствующие дополнения в схемы базисной профилактической терапии поллиноза.

Цель работы:

Изучить маркёры аллергического воспаления и показатели системы IFN при бронхиальной астме и аллергическом риноконъюнктивите и оценить эффективность иммунокоррегирующей терапии с использованием низких доз ЧР2ИФН.

Задачи исследования:

  1. Изучить маркёры аллергического воспаления и интерфероновый статус у длительно болеющих больных пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом за 1 месяц до начала клинических проявлений.
  2. Исследовать маркёры аллергического воспаления и интерфероновый статус у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом в динамике (за 1 месяц до начала клинических проявлений, после лечения низкими дозами ЧР2ИФН и после сезона цветения деревьев).
  3. Оценить эффективность действия низких доз ЧР2ИФН на клинические симптомы пыльцевой бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.
  4. Оценить эффективность влияния низких доз ЧР2ИФН на динамику показателей цитокинов (IFN-, TNF-, IL-4, IL-5), IgE общего, IgE аллергенспецифических, ECP, концентрацию NO в выдыхаемом воздухе, ФВД.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Повышение показателей ECP и NO в выдыхаемом воздухе, выявляемые за месяц до предполагаемого клинического обострения, свидетельствуют о субклиническом воспалении дыхательных путей у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.
  2. Недостаточность а- и - звеньев системы IFN, выявленная у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом и изолированным пыльцевым аллергическим риноконъюнктивитом, определяет неэффективность АСИТ.
  3. Применение низких доз ЧР2ИФН (2000 МЕ) оромукозально стимулирует а- и - звенья системы IFN, способствует повышению сывороточного IFN-, снижению IL-5, уменьшению степени воспаления в дыхательных путях, о чём свидетельствует снижение ECP в сыворотке крови при пыльцевой бронхиальной астме в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом.

Научная новизна

Впервые:

  1. При нормальных клинико-функциональных параметрах, выявлено имеющееся субклиническое течение воспаления в нижних дыхательных путях, что подтверждается изменением маркёров воспаления и цитокинового профиля.
  2. Обоснована необходимость применения препаратов интерферонового ряда для оптимизации профилактической терапии у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом при выявлении низких показателей - и - звеньев системы IFN и повышенных показателях маркёров аллергического воспаления.
  3. Показано, что ЧР2ИФН, применяемый оромукозально в низких дозах, обладает системным иммунотропным действием, о чём свидетельствует повышение уровня продукции лейкоцитами IFN- и IFN- in vitro, увеличение содержания в крови уровня сывороточного IFN- и уменьшение IL-5, снижение количества В-лимфоцитов и показателей ECP в сыворотке крови, что соответствует клиническому улучшению.

Практическая значимость

  • Выявление за месяц до начала клинических проявлений снижения показателей - и - звеньев системы IFN и повышение ECP у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом позволяют судить о субклиническом течении воспаления в дыхательных путях требующего соответствующей терапии.
  • Разработана схема профилактического применения ЧР2ИФН у больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, включающая дозы, способ, длительность и частоту введения препарата.
  • Применение в профилактических целях низких доз ЧР2ИФН (2000 МЕ) оромукозально за месяц до предполагаемого клинического обострения у длительно болеющих больных пыльцевой бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом, облегчает симптомы пыльцевой бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим риноконъюнктивитом в сезон палинации.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007); Международной конференции посвящённой 50-летию открытия интерферонов (Оксфорд, 2007); на итоговых научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва 2006, 2007), на совместной конференции ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 2007).

Публикации и сведения о внедрении в практику

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 1 статья в периодическом рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК. Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе аллергокабинета и аллергологического отделения 57 ГКБ (г. Москва), клиники Института аллергологии и клинической иммунологии (г. Москва).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками. Библиография включает 270 публикаций, в том числе 83 отечественных и 187 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»