WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им. И.П. ПАВЛОВА

______________________________________________________________________________________

На правах рукописи

МИРОНОВА

ВЕРА ИВАНОВНА

КОРТИКОЛИБЕРИН-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ

ПОСТСТРЕССОВЫХ ДЕПРЕССИЙ У КРЫС

03.00.13. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата биологических наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в лаборатории нейроэндокринологии

Института физиологии им. И.П. Павлова РАН

Научный руководитель:

кандидат биологических наук

Рыбникова Елена Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН, профессор

Отеллин Владимир Александрович,

д.м.лен Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

доктор биологических наук

Журавин Игорь Александрович,

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный университет

Защита диссертации состоится «16» октября 2008 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций (Д 002.020.01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.

Автореферат разослан «__» сентября 2008 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

доктор биологических наук Н.Э. Ордян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение нейроэндокринных механизмов патогенеза депрессий является одним из важнейших направлений биологической психиатрии и психонейроэндокринологии. На основе этиологии депрессии подразделяются на эндогенные и реактивные (Тиганов, 1997). Известно, что одним из основных факторов, приводящих к возникновению как реактивных, так и эндогенных депрессий, являются острые или хронические психоэмоциональные стрессы. При этом реактивная депрессия (или реактивное тревожно-депрессивное расстройство) развивается как реакция на психотравмирующую ситуацию, а эндогенная депрессия – как внутренняя болезнь, для развития которой внешняя психотравматизация (стресс) играет роль триггера (Нуллер, 1981; Каплан и Сэдок, 1994).

Клинические исследования показывают, что у больных эндогенной и реактивной депрессией обнаруживаются характерные нарушения гипофизарно-адренокортикальной системы (ГАС), которые могут служить диагностическими критериями этих форм психопатологий. В случае эндогенной депрессии обнаружен повышенный уровень кортизола и АКТГ в плазме крови и десенситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mortola et al., 1987; Holsboer, 1995; Deuschle et al., 1997; Zobel et al., 2001; Tichomirowa et al., 2005), а в случае реактивной депрессии – сниженный уровень кортизола в плазме крови и сенситизация ГАС к сигналам отрицательной обратной связи (Mason et al., 1986; Yehuda et al.,1993; Ollf et al., 2006; Simeon et al., 2007). Согласно гормональной теории патогенеза депрессий основную роль в эндокринных нарушениях, наблюдаемых в клинической картине этих психопатологий, играют изменения синтеза и секреции гипоталамического нейрогормона кортиколиберина (corticotropin-releasing hormone, CRH) – основного «медиатора» стресса и регулятора базальной и обусловленной активности ГАС (Vale et al., 1981; Owens and Nemeroff, 1991; Gold and Chrousos, 2002; Watson and Mackin, 2006). Предполагают, что вазопрессин, как морфологический и функциональный синергист CRH в гипоталамусе (Whitnall, 1988; Jard, 1990; Aguilera and Rabadan-Deihl, 2000), также может быть вовлечён в патогенез депрессий (Scott and Dinan, 2002; Norman, 2006). Однако конкретные CRH-зависимые механизмы развития эндогенной и реактивной депрессии, в том числе и роль в этом процессе вазопрессина, остаются практически неизученными.

Наличие существенных пробелов в понимании механизмов патогенеза депрессий определяет недостаточную эффективность их терапии. По объективным причинам возможности детального изучения нейроэндокринных, прежде всего CRH-зависимых, механизмов депрессий в условиях клиники ограничены, поэтому доклинические исследования, проводимые с использованием экспериментальных моделей на животных, являются приоритетной альтернативой и приобретают несомненную актуальность.

Известно, что существуют индивидуальные различия в реакции на стрессорные воздействия, обусловленные генетически детерминированными типологическими характеристиками особи. В частности, в одних и тех же стрессорных условиях у животных с противоположными стратегиями поведения формируются принципиально различные постстрессовые депрессивноподобные состояния (Жуков, 1997; Шаляпина и Ракицкая, 2003; Шаляпина, 2005). В основе этого феномена, по всей видимости, лежит различная реактивность ГАС на стресс, которая связана с особенностями нейроэндокринной регуляции этой системы у особей, отличающихся стратегией адаптивного поведения. Поэтому при изучении механизмов патогенеза депрессивных расстройств возникает вопрос, как на нейроэндокринном уровне проявляются индивидуальные характеристики особи. Таким образом, изучение CRH-зависимых механизмов развития постстрессовых депрессивноподобных состояний с учётом индивидуальных поведенческих особенностей животных, отличающиеся реактивностью на стресс, является весьма актуальным вопросом.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение нейроэндокринных – CRH-зависимых – механизмов развития депрессивноподобных состояний у крыс в моделях эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния (посттравматического стрессового расстройства, ПТСР).

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

  1. Исследовать экспрессию CRH в структурах мозга, участвующих в регуляции ГАС (гипоталамус, гиппокамп, неокортекс), на разных сроках развития депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР.
  2. Оценить модификации экспрессии вазопрессина в CRH-ергических нейроэндокринных центрах гипоталамуса при развитии депрессивноподобных состояний у крыс Вистар в моделях эндогенной депрессии и ПТСР.
  3. Изучить особенности экспрессии CRH и вазопрессина в гипоталамических и экстрагипоталамических центрах регуляции ГАС при формировании депрессивноподобных состояний у линейных крыс с активной и пассивной стратегией приспособительного поведения.

Научная новизна работы. В работе впервые установлено наличие общих и специфических нейроэндокринных механизмов эндогенной депрессии и реактивного тревожно-депрессивного состояния/ПТСР. В экспериментальных моделях этих форм депрессий выявлено, что в обоих случаях происходит гиперактивация гипоталамического звена CRH-ергической системы. Однако при развитии ПТСР наблюдается повышение экспрессии нейрогормона как в мелкоклеточных, так и крупноклеточных ядрах гипоталамуса, тогда как в случае эндогенной депрессии – только в мелкоклеточных ядрах.

Впервые обнаружено участие экстрагипоталамического звена CRH-системы в генезе модельной эндогенной депрессии. Показано увеличение экспрессии CRH в полях гиппокампа, осуществляющих торможение активности ГАС, у животных в модели эндогенной депрессии.

Впервые обнаружены общие и специфические закономерности динамики активности вазопрессинергической системы гипоталамуса при эндогенной депрессии и реактивном тревожно-депрессивном состоянии/ПТСР. Наряду со снижением содержания вазопрессина в гипоталамусе на 1-е сутки после экспозиции животных стрессу в обеих моделях выявлена специфичная для реактивного тревожно-депрессивного состояния активация синтеза вазопрессина в крупноклеточных ядрах гипоталамуса на поздних сроках его развития.

Впервые проведено сравнительное исследование нейроэндокринных механизмов различных депрессивноподобных состояний, формирующихся в одних и тех же стрессорных условиях у крыс с генетически детерминированными противоположными стратегиями поведения. Эти исследования продемонстрировали наличие особенностей реактивности CRH-ергических центров мозга на стресс у активных (линия KHA) и пассивных особей (линия KLA). У пассивных животных обнаружено снижение экспрессии CRH в гипоталамусе и гиппокампе, но повышение – в неокортексе. У активных животных не обнаружено существенных изменений в гипоталамическом звене CRH-системы, но показана гиперактивация её экстрагипоталамического уровня (гиппокамп, неокортекс). У пассивных крыс при развитии тревожно-депрессивного состояния была выявлена гиперактивация крупноклеточной вазопрессинергической системы гипоталамуса, аналогичная описанной в модели ПТСР у крыс Вистар.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют современные представления о роли нейроэндокринной системы в патогенезе эндогенной и реактивной депрессии. Важное теоретическое значение для понимания механизмов патогенеза депрессий имеет основной вывод работы – о наличии как общих, так и специфических для разных форм депрессий нейроэндокринных механизмов формирования этих психопатологий.

Совокупность данных, свидетельствующая о ключевой патогенетической роли гиперактивации гипоталамического звена CRH-ергической системы при развитии разных форм депрессивных расстройств, имеет важное практическое значение. Установленные факты могут служить научной основой для разработки дифференциальных терапевтических стратегий коррекции различных форм депрессий в клинике. С их учетом возможно создание принципиально новых фармакологических средств, более эффективных за счет направленного действия не на общие нейрохимические, а на выявленные в данной работе специфические нейроэндокринные механизмы конкретной формы депрессии.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены на Международном междисциплинарном конгрессе «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Судак, Крым, Украина, 2004), III конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005), VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология 2005» (Санкт-Петербург, 2005), XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), Международном симпозиуме, посвящённом 80-летию организации Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы адаптивного поведения» (Санкт-Петербург, Колтуши, 2005), International Congress "Molecular basis of neurological and psychiatric disorders", organized in the frame of 11th meeting of Czech and Slovak Neurochemical Society (Martin, Slovak Republic, 2006), ХХ съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Москва, 2007), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации», посвящённом памяти профессора А.А. Филаретова (Санкт-Петербург, 2007), International School of Neuroendocrinology (Seillac, France, 2007), а также на заседаниях Лаборатории нейроэндокринологии и Отдела физиологии и патологии высшей нервной деятельности Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (2004-2008).

Публикации по теме диссертации. Основное содержание диссертации отражено в 25 публикациях (из них 8 научных статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах и 17 тезисов).

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 383 источника. Работа изложена на 164 страницах и иллюстрирована 42 рисунками и 13 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты выполнены на самцах крыс линий Вистар (n=212); Koltushi High Avoidance (KHA, n=24) и Koltushi Low Aviodance (KLA, n=24), которые были селектированы на основе крыс Крушинского-Молодкиной в лаборатории генетики высшей нервной деятельности Института физиологии им. И.П. Павлова РАН по высокой (KHA) и низкой (KLA) скорости выработки условного рефлекса активного избегания в двусторонней челночной камере. В результате селекции животных по одному признаку были выявлены различия линейных животных также по другим поведенческим признакам, что позволяет говорить о противоположных стратегиях приспособительного поведения, демонстрируемых крысами линий KHA и KLA (Рыбникова и др., 1999).

Экспериментальные модели постстрессовых депрессивноподобных состояний у крыс. В качестве экспериментальной модели эндогенной депрессии использовалась парадигма «выученная беспомощность». Для выработки «выученной беспомощности» крыс подвергали неизбегаемому электрокожному раздражению в клетках размером 13х16х26 см с токопроводящим полом с переменными временными интервалами раздражения и отдыха так, чтобы каждая крыса в течение часа получила по 60 ударов током (1мА, 50 Гц) каждый длительностью 15 с (Seligman and Maier, 1967; Henkel et al., 2002). Исследования развития депрессивноподобного состояния во всех экспериментах проводились на 1-й, 5-й и 10-й дни после стресса.

Для индукции экспериментального аналога реактивного тревожно-депрессивного состояния (ПТСР) использовали модель «стресс-рестресс» (Liberzon et al., 1997). Крыс подвергали тяжелому комбинированному стрессу, состоящему из двухчасовой иммобилизации, 20-минутного вынужденного плавания и после 15-минутного перерыва – эфирного стресса до потери сознания. Триггером для развития тревожно-депрессивного патологического состояния являлся рестресс, заключавшийся в экспозиции животных 30-минутному иммобилизационному стрессу через 7 дней после первого комбинированного стресса. Исследования развития тревожно-депрессивного состояния во всех экспериментах проводились на 1-й, 5-й и 10-й дни после рестресса.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»