WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |

По оси ординат – в%: ЛП - значения латентности первого подходак поилке, ДА – двигательной активности, КП–количества подходов кпоилке, ВВ –числа взятий воды. 100% -данные контрольных самцов и самок, получавших физиологический раствор. * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01.

Рисунок 11– Влияниедиазепама на поведение у самцов(А) и самоккрыс (Б) в конфликтной ситуациивечером

В ОП диазепам, гидазепампроявляли «анксиогенное» и«седативное» действие у самцов и самок.При этом «седативный» эффект диазепама былсильнее у самок, а выраженность подобногодействия гидазепама варьировала от дозывещества.

Таким образом, в обеихповеденческих ситуациях у самок и самцовстабильно проявлялся «седативный» эффектгидазепама и диазепама, а«противотревожное» действие различалось.Активирующее же влияние бензодиазепиновотмечалось только у самцов.

Различия вэффективности транквилизаторов зависелитакже от флюктуаций уровня половыхгормонов на протяжении ЭЦ. Диазепампроявлял антиконфликтное действиепреимущественно в проэструсе / эструсе.При МПТ эффекты диазепама, гидазепама былиотчетливее в проэструсе / эструсе.Однако диазепам в диэструсе оказывал иактивирующее действие. Таким образом, усамок в фазе физиологического покояпроявлялась активность вещества,свойственная самцам. «Седативный» эффектселенсодержащего аналога феназепамаRo наиболеевыражен был в диэструсе, а«противотревожное» действие – в проэструсе /эструсе.

В ОП диазепам оказывал«седативное» и «анксиогенное» действие,преимущественно в диэструсе, ивыраженность эффектов также была больше вдиэструсе. Гидазепам в ОП зависимо отдозы, времени суток и стадии ЭЦ проявлял«седативное», «противотревожное» или«анксиогенное» действие.«Противотревожный» эффект отмечался впроэструсе / эструсе, когда наиболее высокуровень эндогенного эстрадиола и вышетревожность. А выраженность «седативного»действия варьировала от дозы вещества.Таким образом, сравнительно большиеотличия эффектов наблюдались у гидазепамав разные фазы ЭЦ. При этом имели значения иусловия поведенческоготестирования.

Овариоэктомиясопровождалась признаками дисрегуляцииповедения. В ранние сроки после кастрации вКС у ОЭ крыс частота наказуемых приемовводы была выше, чем у интактных самок. Впоздние сроки после овариоэктомии посравнению с ранним периодом у самокстабильно снижалось число взятий воды.Хроническая эстрогенизация в ранние срокивосстанавливала число взятий воды у самокв КС практически до уровня у интактныхсамок вечером. В поздних сроках гормоноказывал антиконфликтное действие у ОЭкрыс и это определяло его потенцирующеевлияние на эффекты диазепама в КС.

Определялисьнеоднозначные психофармакологическиеответы у интактных и ОЭ самок. В ранниесроки после кастрации нивелироваласьспецифическая антиконфликтная активностьдиазепама в КС и появлялось анксиогенноедействие (Рис.12). При МПТ стабильноослаблялась «противотревожная»активность диазепама, проявлялосьактивирующее влияние, наблюдаемое уинтактных самок только в диэструсе, а также«анксиогенное» действие. Кроме того, приМПТ после кастрации не наблюдалось«противотревожное» влияние гидазепама.В ОП выпадало «седативное» действиедиазепама, гидазепама и проявлялсяактивирующий эффект. Вместе с тем удиазепама отмечался «противотревожный»эффект, в отличие от действия у интактныхсамок.

В поздние сроки послекастрации по сравнению с раннимивосстанавливался антиконфликтный эффект инивелировалось «анксиогенное» действиедиазепама в КС (в соответствии с рисунком12). Антиконфликтное влияние проявлялосьуже при использовании препарата в дозе 0,1мг/кг, выраженность эффекта была больше,чем у интактных самок и приближалась кмаксимальному действию у самцов.

А – диазепам 0,1 мг/кг; Б– диазепам 0,5мг/кг. По оси абсцисс – столбцы: первый– интактные;второй – ОЭ итретий –эстрогенизированные ОЭ самки в раннихсроках кастрации; четвертый – ОЭ и пятый –эстрогенизированные ОЭ самки в позднихсроках кастрации. По оси ординат – в % изменениячастоты взятий воды по сравнению сконтрольными данными, соответственно,интактных и ОЭ самок, получавшимирастворитель (100%). * – при Р < 0,05; ** – при Р < 0,01.

Рисунок 12– Влияниедиазепама на частоту взятий воды вконфликтной ситуации у

интактных,овариоэктомированных иэстрогенизированных овариоэктомированныхсамок крыс в ранних и поздних срокахпосле кастрации

При МПТ ослаблялось«седативное» действие диазепама иусиливался «противотревожный» эффект.В ОП усиливалось «седативное»действие диазепама,

повышаласьчувствительность к«противотревожному» эффекту и ненаблюдалось «анксиогенное» влияние. Такимобразом, в обеих экспериментальныхситуациях отчетливо проявлялось«противотревожное» влияние препарата, норазличался «седативный» эффектбензодиазепина в зависимости отстрессогенности модельной ситуации, отсилы стресс-воздействия.

Эстрогенизациясинэстролом в ранних сроках послеовариоэктомии восстанавливала спектрдействия диазепама в КС до уровняинтактных самок в утренние часы. При МПТ нафоне гормона усиливалось «седативное» и«противотревожное» влияниедиазепама, приэтом выраженность эффектов была больше,чем у интактных крыс. Однако в ОП на фонеэстрогенизации ослаблялось«противотревожное» и усиливалосьактивирующее действие диазепама.

В поздних срокахпосле кастрации синэстрол усиливалантиконфликтное действие диазепама усамок в КС (в соответствии с рисунком 12). ПриМПТ синэстрол ослаблял активирующеедействие диазепама и усиливал«седативный» эффект. В ОП на фонеэстрогенизации ослаблялось активирующее и«анксиогенное» действие диазепама.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненноеисследование выявило сходство в характерепсихофармакологических ответов у людей иживотных. При этом обнаружены подобныеотличия в специфическом действиипсихотропных средств у мужчин и женщин, усамцов и самок. Эти различия взаимосвязаныи они одинаковы для конкретныхлекарственных препаратов. Так, данные о большейчастоте и тяжести нейролептическогосиндрома у пациенток, получающих«типичные» антипсихотические средства иподтверждающие большую чувствительностьженщин к побочным действиям нейролептиков,согласуются с экспериментальныминаблюдениями о большей интенсивностигалоперидоловой (1 мг/кг) каталепсии у самоккрыс. Механизм различий в выраженностиспецифических и побочных эффектовнейролептиков в мужском и женскоморганизмах, несомненно, связан с функциейяичников, прежде всего с действиемэстрогенов. Это подтвердилиэкспериментальные данные о выпадениикаталептогенного эффекта галоперидолапосле овариоэктомии у самок крыс иклинические наблюдения об отсутствиивыраженных осложнений фармакотерапии уженщин с шизофренией, подвергнутыхоперации удаления яичников. Однако нетолько эстрогены влияют напсихофармакологический эффект, но ициклический характер изменения их уровня ворганизме. Это подтвердилось большейчувствительностью самок в проэструсе /эструсе к каталептогенному эффектугалоперидола, «седативному» и«противотревожному» действию при МПТ и вОП, а также зависимостью компенсирующихсвойств синэстрола от дозы вещества ивремени суток в ранних и поздних срокахпосле кастрации самок.

Различия вспецифических эффектах у мужчин иженщин, сходные с особенностями влиянияу самцов и самок, были обнаружены также вдействии антидепрессантов.Большая чувствительность женщин кдействию антидепрессантов, проявляющаясяв том числе большей частотой осложнений,подтверждалась экспериментальнымиданными о более отчетливом специфическом«антидепрессивном» действииамитриптилина и флуоксетина у самок вПТ. Вовлеченность яичников,прежде всего эстрогенов, в реализациюэффектов антидепрессантов подтвердиласьослаблением у самок после кастрации«антидепрессивного» эффектаамитриптилина в ПТ, приближением профилядействия вещества при МПТ и в ОП к спектруактивности у самцов. Эти данныесогласуются с клиническими наблюдениями озамедлении развития эффектов лечения,уменьшении осложнений фармакотерапии уженщин с депрессивными расстройствами,подвергнутых операции удаления яичников.Однако влияние эстрогенов напсихофармакологический эффектантидепрессантов определялось ициклическим характером изменений ихуровня в организме. Так, самки крыс всостоянии проэструса / эструса были болеечувствительны к специфическому«антидепрессивному» влиянию в ПТ,«седативному» и противотревожномудействию при МПТ и в ОП. С другойстороны, хроническая эстрогенизация лишьчастично восстанавливала спектрактивности амитриптилина.

Различия в скоростиразвития клинических эффектовтранквилизаторов у мужчин и женщин былисходны с особенностями влияния этихвеществ у самцов и самок. Так, пофармакоэпидемиологическим даннымпациентам с невротическими расстройствамичаще назначались транквилизирующиепрепараты. Это коррелировало сэкспериментальными наблюдениями обольшей чувствительности самцов кантиконфликтному влиянию бензодиазепиновв КС, а также большей выраженностиантикофликтного эффекта транквилизаторову самцов. Вовлеченность яичников, а преждевсего эстрогенов, в реализацию эффектованксиолитиков подтвердилась ослаблениему самок после кастрации«противотревожной» активности диазепамапри МПТ, нивелированием специфическойантиконфликтной активности диазепама в КС,противотревожного влияния гидазепамапри МПТ, «седативного» действия диазепама,гидазепама в ОП. Это коррелировало склиническими наблюдениями о болеемедленном развитии эффектов лечения уженщин с удаленными яичниками, больныхневротическими расстройствами, несмотряна более интенсивную психофармакотерапиюпо сравнению с пациентками с сохраннымипридатками матки.

Влияние эстрогенов наэффективность анксиолитиков подтвердилиопыты с комбинированным введениемсинэстрола и бензодиазепинов. Хроническаяэстрогенизация в зависимости от сроковпосле овариоэктомии восстанавливала илиусиливала специфическую активностьдиазепама. Наконец, циклический характеризменений уровня эстрогенов в организмевлиял на эффекты транквилизаторов. Самки всостоянии проэструса / эструса были болеечувствительны к специфическомуантиконфликтному действию диазепама в КС,«седативному» и «противотревожному»эффектам диазепама, гидазепама при МПТ,«противотревожному» влиянию гидазепама вОП. Вместе с тем в ОП у самок в диэструсебыла выше чувствительность к«седативному» действию диазепама, при этомвыраженность эффекта вещества также былабольше.

Половая диссимиляцияфармакологических эффектов проявлялась иразличной выраженностью их действия, иразной направленностью влиянийлекарственных препаратов и / иливариативностью реакций. Действительно, уженщин психотропные средства чаще, чем умужчин, вызывали развитие осложнений.Отсюда неслучайно выявлены различия междумужчинами и женщинами в применениипсихотропных препаратов. Предпочтениеопределенных групп лекарственных средств,формирующиеся в ходе длительного,регулярного их приема, определяетсямногими факторами. Однако основнымявляется наличие ожидаемого эффекта, вчастности, антипсихотического,противотревожного и антидепрессивного,либо отсутствие побочных действийпрепаратов у больных.

Очевидно, чтофармакологический эффект определяется нетолько свойствами и способом применениялекарственного препарата, но иособенностями функционального состоянияорганизма пациентов. Совокупностьфакторов, присущих именно женскомуорганизму, приводит к тому, что действиепрепаратов у мужчин и женщин не идентично.Более того, изменения фармакологическихэффектов прослеживаются у женщин ссохранными и отсутствующими яичниками.Выпадение функции яичников определяетизменение действия психотропных средствпосле хирургической менопаузы (схема1).

Диссимиляция эффектапсихотропных препаратов зависима отизменения продукции отдельных гормонов,особенно эстрогенов, сопряженного спсихоэмоциональной нестабильностью ивысокой депрессивностью.

Нельзя не считаться стем, что фармакологический эффект можетопределяться характером развития итечения болезни, а также особенностямиадаптации организма к патологическомупроцессу. Очевидно, что выявленныеразличия в структуре назначенийпсихотропных препаратов, особенности ихэффектов у мужчин и у женщин, различия вчастоте и тяжести осложненийфармакотерапии, напрямую обусловленыразличным психопатологическим статусом ивариативностью реакций на психотропныесредства. Основанием для неодинаковойвыраженности психофармакологическогоответа у пациентов разного пола,несомненно, служат отличия в деятельностинейромедиаторных систем мозга, в своюочередь определяемые психотропнымисвойствами половых гормонов. Гормональныйдисбаланс на протяжении ОМЦ, несомненно, сказывается нахарактере психофармакологической реакциии, в конечном итоге, на спектре применяемыхлекарственных препаратов.

Происхождениеразличий в чувствительности кпсихотропным средствам, выявленные в нашемисследовании, конечно, в первую очередьмогут быть объясненыполовыми особенностями фармакодинамикипрепаратов. Однако при оценкеэффективности психотропныхвеществ следует учитывать ифармакокинетический фактор. Различия вактивности ряда метаболизируюшихферментов печени в зависимости от пола,более интенсивная биотрансформацияксенобиотиков в мужском организме,несомненно, сказываются нафармакокинетике большинства используемыхмедикаментов, в том числе психотропных, умужчин и женщин. Это объясняетсравнительно частое применение у мужчинболее высоких доз лекарственных средств иболее быстрое развитие у них специфическихэффектов лечения. Более разнообразнаякартина и большая тяжесть осложненийпсихофармакотерапии у женщин могут бытьсвязаны как с чувствительностью кконкретному препарату, так и сособенностями его фармакокинетики.

Опыты наэкспериментальных животных подтвердилирезультаты клинических исследований,позволили оценить различия в действииширокого круга психотропных средств взависимости от пола, выявить измененияфармакологических эффектов в разные фазыЭЦ и после овариоэктомии.

Нарушения функциияичников приводят к поведенческимотклонениям, росту тревожности идепрессивности. В ранних сроках послекастрации у самок ослабляласьспецифическая активность психотропныхсредств, появлялись «парадоксальные»реакции. В поздних сроках послеовариоэктомии частично восстанавливалисьэффекты ряда препаратов, но невосстанавливался противотревожный эффектгалоперидола. Изменения, вызванныекастрацией, частично ослаблялисьзаместительным примененем синэстрола.Также синэстрол частично восстанавливалослабленные овариоэктомией специфическиеэффекты психотропных средств.

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»