WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |

На правахрукописи

КУВЫРЧЕНКОВА ИРИНАСЕРГЕЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХРЕАКЦИЙГИДРОКСИЛАМИНА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМАНАЛИЗЕ

15.00.02 -фармацевтическая химия ифармакогнозия

Автореферат

диссертации насоискание ученой степени

докторафармацевтических наук

Москва -2007

Работа выполненав Государственномобразовательном учреждениивысшего профессиональногообразования Московскаямедицинская академия имени И.М.Сеченова Росздрава

Научныйконсультант:докторфармацевтических наук, академикРАМН,профессорАлександр ПавловичАрзамасцев

Официальныеоппоненты:

доктор фармацевтическихнаук,

профессор ГОУ ВПО ММА

им. И.М. СеченоваРосздраваКазьмина ЭмаМаксимовна;

доктор фармацевтическихнаук,

профессор МГМСУРосздраваБерлянд АлександрСеменович;

доктор фармацевтическихнаук,

профессор РАМН НИИфармакологии

им. В.В.ЗакусоваПятин БорисМихайлович.

Ведущаяорганизация:

Институт стандартизациии контроля лекарственныхсредств ФГУ «Научный центрэкспертизы средств медицинскогоприменения»

Защита состоится«_____»______________2007г. в _____часов назаседании Диссертационногосовета Д. 208.040.09 в Московскоймедицинской академии имени И.М.Сеченова поадресу:121019 г. Москва, Никитский бульвар,д. 13

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке ММАимени И.М.Сеченова по адресу: 117998 г.Москва, Нахимовский проспект,49

Автореферат разослан«____» __________2007г.

Ученый секретарьДиссертационного совета Д.208.040.09.

доктор фармацевтическихнаук,

профессорНаталья Петровна Садчикова

ОБЩАЯХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Впоследнее десятилетие проблемыобеспечения качества лекарственныхсредств на международном,региональном и национальномуровне приобрели особенноезначение (М. Машковский, 2005; ICH, 2003; Р.Хабриев, 2005). Внимание к качествулекарственных средствобъясняется постояннымрасширением номенклатуры, впервую очередь из-заувеличения числавоспроизведенных лекарств (дженериков),а также за счет ихдоступности в сфере обращения.Этому способствовала взначительной степени концепцияМеждународной конференции погармонизации (ICH), в которойсформулирована взаимосвязьфакторов: эффективность,безопасность и качестволекарственных средств, которые, какизвестно, определяют целевоеназначение лекарственныхсредств.

Принятыйв России закон « Отехническом регулировании », 2003г.,призван, в целом, регулироватьотношения, возникающие приприменении и исполнениитребований к продукции,процессам производства, эксплуатации,хранения, перевозки, реализации иутилизации.

Указанноевыше полностью относится кобласти стандартизациилекарственных средств; а также - коценке соответствия продукции.Последнее обычноустанавливается в процессеконтроля качества лекарственныхсредств.

Современные требования ккачеству лекарствхарактеризуются тенденцией кполучению новых илидополнительных объективныхданных о свойствах ихимических превращенияхлекарственных соединений.Предлагаемые длясовершенствования существующихи разработки новых, методикианализа должны быть универсальными,т. е. применимыми к большинствуобъектов исследования,характеризоваться высокойчувствительностью и другимипоказателями, в соответствии собщей фармакопейной статьей«Валидация аналитическихметодов».

Кчислу немногих универсальныхреагентов, изученных поканедостаточно, следует отнестигидроксиламин, используемый обычнов виде гидрохлорида. Приэтом сама тематика поискаи выявления оптимальныхусловий универсального реагента- гидроксиламина, длясовершенствования существующихи разработки новыхунифицированных методик анализалекарственных средств, представляетсявесьма актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ

ПЛАНИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ -исследование возможностипримененияокислительно-восстановительныхреакций гидроксиламина вфармацевтическом анализе дляразличных групп лекарственныхвеществ.

ЗАДАЧИ -изучение оптимальных условийпротекания реакцийокислительно-восстановительногохарактера - щелочногораствора гидроксиламина соколо 50 лекарственнымивеществами. Для этогонеобходимо было:

  1. Провести критическийанализ отдельных, разрозненныхсведений по обобщениюизучения свойств иреакционной способностигидроксиламина.
  2. Изучить оптимальныеусловия взаимодействия сощелочным

растворомгидроксиламина, учитывая егоокислительно-восстановительныйпотенциал.

  1. Определить основныеоптические характеристикипродуктов

реакций.

  1. Разработать длялекарственных веществ, производныхфенотиазина,

многоатомных и рядаодноатомных фенолов, производныхпиридин-

4-карбоновой кислоты,бензолсульфохлорамида, а также – для

лекарственных средствнеорганической природыметодики

идентификации и количественногофотометрического определения,

сучетом параметроввалидации.

  1. Изучить возможность дляиспользования новых цветныхреакций в

тонкослойной хроматографии, длявыявления фальсифицированных

лекарственных средств.

НАУЧНАЯНОВИЗНАИССЛЕДОВАНИЯ

  • Предложена новая, неописанная ранее в литературе,цветная

реакцияпроизводных фенотиазина сощелочным раствором

гидроксиламина, с последующимподкислением, позволяющая

дифференцировать соединенияфенотиазинового ряда (АС №

911261).

  • Предложена, также впервые,новая цветная реакция намногоатомные фенолы сосвежеприготовленным щелочнымраствором гидроксиламина,позволяющая обнаружить фенолыпо варианту полученияиндофеноловых красителейи отличить многоатомныефенолы от одноатомных фенолов(АС № 1789846).
  • Предложен впервые способидентификации изониазидапутем обработкисвежеприготовленным щелочнымраствором гидроксиламина сфиксированием окраски. (Патент RU№ 2249200 от 2005 года.).
  • Установлено, чтогидроксиламин реагирует смногоатомными фенолами, предложеныразнообразные вариантыпоследовательности добавленияреагентов и образованияокрашенных соединений.
  • Разработаны методикиидентификации и количественногоопределения.
  • Выяснены условиявзаимодействия гидроксиламинас лекарственными веществаминеорганической природы(соединениями иода, гипохлоритами,марганца, висмута, серебра ижелеза).
  • Показана возможностьколичественного фотометрическогоопределения для лекарственныхформ хлорпромазина, прометазина,промазина, диэтазина, перфеназина,тиоридазина, флуацизина, азаклорзина,морацизина, резорцина, танина, гидрохинона,хинозола, изониазида, хлорамина «Б», железа(П) лактата, железа (П) сульфата.
  • Показана возможностьприменения щелочного растворагидроксиламина в качестведетектирующего агента длятонкослойной хроматографии (ТСХ)ряда лекарственных веществ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложены и апробированыметодики качественногоопределения около 50лекарственных веществ, такжеразработано около 40 методикколичественного фотометрическогоопределения исследуемых групплекарственных веществ, каклекарственных форм заводского,так и аптечного производства,включая лекарственные смесимногокомпонентного состава.Сопутствующие компоненты немешают определению основныхвеществ. Методики анализапозволяют исключить расходдорогостоящих, труднодоступныхреагентов, сократить времяанализа при исследовании засчет применения универсальногореагента. Методики установленияподлинности субстанций ипрепаратов, производных фенотиазина,относящихся к списку жизненнонеобходимых лекарственных средств,методами ИК- и УФ-спектроскопии,и - ТСХ, а также - сиспользованием предлагаемыхнами качественных реакций, могутбыть применены для выявленияфальсифицированных лекарственныхсредств.

Материалы о практическойзначимости подтвержденыГлавным Комитетом ВДНХ СССР(свидетельство № 39066 от 1980 года);актами о внедрении вучебный процесс РоссийскогоУниверситета Дружбы Народовмедицинского факультета накафедре фармацевтической итоксикологической химии, и -в учебный процесс вПермской государственнойфармацевтической академиикафедрой фармацевтической химииочного факультета; также -кафедрой фармацевтической химиис курсом токсикологической химииМосковской медицинской академииим. И.М. Сеченова в видеучебно-методической разработкидля студентов 5 курсадневного отделения ислушателей ФУП «Применениещелочного растворагидроксиламина гидрохлоридав окислительно-восстановительныхреакциях на лекарственныесредства», - (М.,: «Русский врач», -1998г. - 27 стр.); книгой«Применение гидроксиламинагидрохлорида в анализелекарственных средств», - (М.;Художественно-полиграфическийсалон «Leon-XXI», - 2002г. – 101 стр.); актомо внедрении в отделэкспертизы(химико-токсикологической) 111-гоЦентра судебно-медицинских икриминалистических экспертизМинистерства обороны РоссийскойФедерации; актами о внедрениив аналитические кабинетыаптек ГУП «Столичные аптеки» № 8/222;4/113; 4/109; 1/33; 10/261 г. Москвы, и - МПО«Фармация» аптеки № 9 г. РыбинскаЯрославской области.

АПРОБАЦИЯРАБОТЫ

Результаты работы, включенныев диссертацию, докладывались ипредставлялись на: конференциимолодых ученых (Москва, 1980г.,);на IV съезде фармацевтов РСФСР(Воронеж, 1981г.); на научных сессияхНИИФ (Москва, 1984г., 1996г., 1997г., 1998г.,1999г.); на научно-практическойконференции, посвященной 25-летиюфармацевтического факультетаКурского медицинского института(Курск, 1991г.); на юбилейнойнаучной конференции,посвященной 30-летиюфармацевтического факультетаТюменского медицинскогоинститута (Тюмень, 1994г.); наюбилейной конференции,посвященной 20-летиюфармацевтического факультетаКазанского медицинскогоуниверситета(Казань, 1995г.); на Российскойнациональной конференции«Формирование приоритетовлекарственной политики» (Москва,1995г.); на юбилейной конференции,посвященной 20-летиюфармацевтического факультетаАлтайского государственногомедицинскогоуниверситета(Барнаул, 1995г.); нанаучно-практической конференции,посвященной 25-летиюфармацевтического факультетаСамарского государственногомедицинского университета (Самара,1996г.); на Международнойконференции «Фармацевтическаябиоэтика», посвященной850-летию г. Москвыи 60-летию фармацевтическогофакультета (Москва, 1997г.); на IV- XIV Российских национальныхконгрессах «Человек и лекарство»(Москва, 1997 - 2007г.г.); на научныхсессиях Московской медицинскойакадемии им. И.М. Сеченова с 1980года по настоящее время.Апробация работы состояласьна научной конференциикафедры фармацевтической химиис курсом токсикологическойхимии фармацевтическогофакультета ММА им. И.М. Сеченоваот 20 декабря 2006 года.

ПУБЛИКАЦИИ

Поматериалам диссертацииопубликовано 46 печатных работ,в том числе – 1 монография, 2 авторскихсвидетельства и 1 патент наизобретение.

СВЯЗЬИССЛЕДОВАНИЯ СПРОБЛЕМНЫМПЛАНОМФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работавыполнена в рамкахкомплексной темы кафедрыфармацевтической химии ММА им.И.М. Сеченова «Совершенствованиеконтроля качества лекарственныхсредств»,(№ гос. регистрации 01.200.110545).

ОБЪЕМИ СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 251страницах машинописного текстаи состоит из введения,обзора литературы, 6 главэкспериментальной части, выводов,списка литературы, а такжеотдельно включает в себяприложение. Работа иллюстрирована 45таблицами и 27 рисунками.Библиографический указательвключает 323 источника, изних 92 –иностранных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НАЗАЩИТУ

  • Методологический подход кизучению закономерностейокислительно-восстановительныхреакций - щелочного растворагидроксиламина с различнымихимическими классамилекарственных веществ.
  • Результаты изученияповедения определенныхлекарственных веществ, привзаимодействии с гидроксиламином,при определенном значении рНсреды, с учетомокислительно-восстановительныхсвойств реагента.
  • Методики контролякачества для около 50лекарственных средств, сприменением гидроксиламина, какуниверсального реагента.
  • Комплексный подход квыявлению фальсифицированныхлекарственных средств, напримерах производныхфенотиазина.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЪЕКТЫИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследования являлисьлекарственные средства

органической и неорганическойприроды.

1. Лекарственные средства органическойприроды.

1) Производныефенотиазина: хлорпромазин,прометазин, промазин, диэтазин,перфеназин, трифлуоперазин,флуфеназин, тиоридазин, флуацизин,азаклорзин, морацизин,этацизин.2) Производные многоатомных иконденсированных одноатомныхфенолов: резорцин, солиадреналина и норадреналина,рутин, танин, гидрохинон,пирогаллол, флороглюцин, хинозол,токоферол.

  1. Производныепиридин-4-карбоновой кислоты: изониазид,фтивазид,

салюзид,метазид.4) Производныебензолсульфохлорамида: хлорамин«Б»,пантоцид.2. Лекарственныесредства неорганическойприроды.

Иод,калия и натрия иодиды,калия перманганат, кальциягипохлорит, соединения висмута,серебра и железа.

Вдиссертационной работе вовведении раскрыты актуальность,

определены цельи задачи исследования,сформулированы научная новизнаи практическая значимостьработы.

ГЛАВА1. СВОЙСТВА И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ГИДРОКСИЛАМИНАГИДРОХЛОРИДА

Глава1 посвящена обзору литературы,где приведены сведения изобласти аналитической химии.Известно, что реагентгидроксиламин способен даватьшесть групп химическихреакций разнообразногохарактера с различнымисоединениями. Аименно:

1) г р уп п а р е а кц и й - (Харитонов Ю.Я.,Саруханов М.А.),непосредственно связанная схимическими процессами

комплексообразованиянеорганических соединений,например, известны -4MnCO3. 2NH2ОН. 2H2О; CoCl2. NH2ОН;FeCO3. 2NH2OH.

2) г ру п п а р е ак ц и й - образованиеоксимов на альдегиды, кетоны,в том числе, включаямодификацииЧичибабина А.А. и ВорожцоваН.М.

1) Общийметод.

CH3 ____C_____H +NH2ОН= CH3____CH ___OH +H2O

||||

ONHOH

2)Модифицированные методы.

Модификация ЧичибабинаА.А.:

R1_____C____CH2___R2 +HNO2 =R1______C____C______R2 + H2O;

|||| ||

OO N__OH

R1_____C_____C____R2 + NH2OH = R1____C______C______R2+ H2O

.|||||| ||

O N__OHHO___N N___OH

3 ) г р уп п а р е а кц и й - образованиегидроксаматов на

сложные эфиры,лактоны, амиды и др. засчет гидроксиаминолиза:

R____COOR1 + NH2OH = R______ CONHOH + R1___OH

3R____CONHOH + Fe3+ = ( R______CONHO- )3 + 3H+

4 ) г р уп п а р е а кц и й - где известно,что гидроксиламин

может быть сильнымвосстановителем для отдельныхнеорганических

соединений, разрушаясь домолекул азота или оксидов азота(N2, NO).

5 ) гр у п п а р еа к ц и й - гдеизвестно, что гидроксиламин

может быть дляряда неорганических соединенийокислителем,

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»