WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

Корниевская Валерия Сергеевна

Изучение супрамолекулярных структур Глицирризиновой кислоты в растворах методами 1Н ЯМР и ХПЯ

01.04.17 – химическая физика, в том числе физика горения и взрыва

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск – 2008

Работа выполнена в Институте химической кинетики и горения Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель

кандидат химических наук, Круппа Александр Иванович

Официальные оппоненты:

кандидат физико-математических наук, Стась Дмитрий Владимирович

доктор химических наук, Центалович Юрий Павлович

Ведущая организация

Новосибирский Институт Органической Химии им. Н.Н.Ворожцова СО РАН

Защита диссертации состоится «9» апреля 2008 г. в 15.00 на заседании диссертационного совета Д 003.014.01 в Институте химической кинетики и горения СО РАН по адресу: 630090, Новосибирск-90, ул. Институтская, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химической кинетики и горения СО РАН.

Автореферат разослан «13» февраля 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор химических наук А.А. Онищук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Установление природы влияния организованных сред или нанореакторов (комплексы типа “гость - хозяин”, мицеллы, везикулы, липосомы, лизосомы, мембраны, цеолиты, жидкие кристаллы) на реакционную способность включенных соединений – одна из фундаментальных проблем супрамолекулярной химии. В настоящей работе рассматриваются вопросы, связанные с установлением влияния ассоциаций фотоактивных молекул с нанореакторами (мицеллы, циклодекстрины) на реакционную способность включенных соединений. Интерес к реакциям, протекающим в организованных средах, стимулируется, прежде всего, биологической и медицинской значимостью этих процессов. Однако имеется и значительный фундаментальный интерес, в части, связанный с супрамолекулярной химией, поскольку природа воздействия организованной среды на реакционную способность “включенных” соединений очень мало исследована.

Работа выполнена в рамках интеграционного проекта СО РАН № 146 «Научные основы создания лекарственных препаратов. Перспективы использования биологического сырья», программы Рособразования РНП 2.1.1.1969, и программы Президиума РАН №18.2 "Происхождение и эволюция биосферы", а также поддержана грантом 04-03-32449 Российского фонда фундаментальных исследований.

Цель работы.

Целью настоящей работы является исследование методами Н1 ЯМР и ХПЯ самоассоциации биологически активного соединения – глицирризиновой кислоты (ГК), в растворах, а также ассоциации ГК с двумя эфирами: алкалоидом лаппаконитином (действующее начало антиаритмического лекарственного препарата “Алапинин”) и его моделью - метиловым эфиром N – ацилантраниловой кислоты. Кроме самого факта образования ассоциатов исследуется также воздействие организованной среды на реакционную способность ассоциированных молекул.

Научная новизна работы. Детально изучен радикальный механизм фотолиза метилового эфира N – ацилантраниловой кислоты (МАЗ) в различных средах и установлено, что реакционная способность эфира в фотопроцессах чрезвычайно чувствительна к воздействию среды, поскольку она целиком определяется типом (внутри или межмолекулярная) водородной связи, в которой участвует ацильная группа. В работе продемонстрирована возможность использования МАЗ в качестве модельного соединения (пробника) для исследования свойств различных организованных сред (комплексы «гость – хозяин», мицеллы). Для одной из таких сред – природного комплексанта - глицирризиновой кислоты обнаружена самоассоциация в растворах. Показано, что происходит образование мицелл, а также более мелких агрегатов ГК, которые образуют в растворах так называемое предмицеллярное состояние.

Продемонстрирована солюбилизация МАЗ - метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты, а также алкалоида – лаппаконитина, в мицеллах ГК. При этом показано, что эффективность фотораспада МА3 полностью определяется процессом солюбилизации [i]. Обнаружено также различие в эффективности фотораспада МАЗ в комплексах с циклодекстринами, и мицеллах различного происхождения (додецилсульфат натрия, цетил аммоний бромид, тритон-Х100) [ii]. Исследования, проведенные с модельным соединением МАЗ, позволили в дальнейшем установить корреляцию между эффективностью фотораспада антиаритмического препарата лаппаконитина, который также является сложным эфиром этой кислоты, и степенью его ассоциации с глицирризиновой кислотой [iii].

Практическая значимость. Практическая значимость результатов настоящей диссертационной работы обусловлена в основном объектами исследования. Глицирризиновая кислота (ГК) - это природный комплексант с широким спектром применения, включающим пищевую, косметическую индустрии, а главное фармакологию. ГК входит в состав ряда лекарственных композиций, и её способность изменять свойства лекарственных препаратов в таких композициях в настоящее время надежно доказана [iv]. Отметим также, что в литературе описано существенное уменьшение лечебной дозы другого объекта исследования - лаппаконитина в случае его совместного применения с ГК. Однако природа описанных эффектов до сих пор не установлена.

Методом ЯМР в настоящей работе впервые надежно установлено, что глицирризиновая кислота способна образовывать мицеллы в водно-метанольных растворах, а эти мицеллы солюбилизировать молекулы органических соединений: метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты и лаппаконитина. Обнаруженная в работе корреляция между эффективностью фотораспада лаппаконитина и его солюбилизацией подтверждает высказываемые в литературе предположения об ассоциации лекарственных препаратов с ГК, а также проливает свет на возможную природу воздействия ГК. Кроме того, следует подчеркнуть, что сам лаппаконитин является фоточувствительным соединением, и поэтому установление механизма его фототрансформации в составе ассоциата с ГК представляет самостоятельный практический интерес.

Основные положения, выносимые на защиту.

Установление механизма фотораспада метилового эфира N-ацилантраниловой кислоты (МА3) в гомогенных средах.

Регистрация влияния на фотолиз МАЗ комплексообразования с - циклодекстрином, а также солюбилизации в мицеллах: додецилсульфат натрии (SDS), цетил аммоний бромиде (СТАВ), тритоне-Х100 (ТХ-100).

Обнаружение ассоциатов, образованных самой глицирризиновой кислотой в растворах, ассоциатов ГК с модельным соединением (МА3) и биологически активным алкалоидом, лаппаконитином (ЛК).

Обнаружение влияния ассоциатов ГК на фотолиз МА3 и лаппаконитина.

Личный вклад автора. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо непосредственно самим автором, либо в соавторстве. Автор участвовал в постановке задач, решаемых в рамках диссертационной работы, самостоятельно проводил основные эксперименты и обрабатывал результаты, принимал участие в интерпретации полученных данных, написании и подготовке к публикации статей и тезисов конференций.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на различных конференциях, в том числе: Всероссийской конференции лауреатов Фонда имени К. И. Замараева “Современные подходы к проблемам физикохимии и катализа”. – Новосибирск, Россия, 16-19 мая 2007; Всероссийской научной конференции “Современные проблемы органической химии”. – Новосибирск, Россия, 5-9 июня 2007; VII Voevodsky Conference “Physics and chemistry of elementary chemical processes”. – Chernogolovka, Russia, June 25-28, 2007; 10-th International Symposium on Spin and Magnetic Field Effects in Chemistry and Related Phenomena “Spin Chemistry Meeting 2007.” – S. Servolo, Venice, Italy, 18-21 June, 2007; XIV Всероссийской конференции “Структура и динамика молекулярных систем”. – Яльчик, Россия, 27 июня 2007; 36th Southeast Magnetic Research Conference - Tuscaloosa, Alabama, USA, November 9-11, 2007.

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 3 статьях в рецензируемых научных журналах и 8 тезисах докладов в материалах конференций.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 111 страниц, включая 44 рисунка, 2 схемы и 3 таблицы. Библиография содержит 88 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность проводимых исследований, сформулирована цель работы, определена научная новизна, охарактеризована практическая значимость полученных результатов и представлены основные положения, выносимые на защиту.

Первая глава диссертации содержит литературный обзор, состоящий из трех частей, в которых рассматриваются вопросы, касающиеся имеющихся на данный момент сведений о супрамолекулярных структурах глицирризиновой кислоты (ГК). Первая часть содержит сведения о биологической активности ГК. Во второй части обсуждаются механизмы воздействия ГК на свойства лечебных препаратов, связанные со структурированием растворов ГК. В третьей части описываются ассоциаты ГК с биологически активными молекулами, исследованные с помощью физических методов.

Вторая глава диссертации посвящена описанию экспериментов и состоит из трех частей. В первой части описана экспериментальная установка (модифицированный для изучения фотохимических реакций непосредственно в датчике спектрометр ЯМР, методики регистрации фотоинициированной химической поляризации ядер, и спин- спиновой релаксации). Во второй и третьей частях охарактеризованы реактивы, используемые для проведения исследований, и подробно описана методика приготовления водных и водно-метанольных растворов глицирризиновой кислоты с исследуемыми эфирами антраниловой кислоты, и водных растворов комплексов “гость-хозяин” метилового эфира антраниловой кислоты с - ЦД, и мицеллами (СТАВ, SDS, TX-100).

Третья глава, содержащая результаты и их обсуждение, состоит из пяти частей. Первая часть посвящена обоснованию выбора модельного соединения, с помощью которого возможно изучение воздействия организованной среды в рамках используемого подхода. Согласно этому подходу, воздействие организованной среды исследуется путем сравнения свойств и реакционной способности соединения, находящегося в составе ассоциата, с таковыми же, зарегистрированными в гомогенной среде. В качестве модельного соединения был выбран метиловый эфир N-ацилантраниловой кислоты, (МАЗ). Анализ ПМР спектров растворов МАЗ показал, что химические сдвиги МА3 существенно изменяются в зависимости от растворителя. На рисунке 1 представлены спектры ЯМР ароматических протонов МА3 в различных растворителях.

Рисунок 1. 1H ЯМР спектры ароматических протонов 1 мМ раствора MA3 в водно-метанольных смесях с различными объемными долями () D2O: (a) 0.8; (б) 0.5; (в) 0.3; (г) 0.1; (д) 0 и (е) в ацетонитриле-d3.

Рисунок 2. 1H фото-ХПЯ спектры при фотолизе 1 мМ раствора MA3 в смеси вода/метанол: а) =0.8; б) =0.

Положение сигнала амидного водорода H(6) в ацетонитриле в районе 10.8 м.д. (рисунок 1(е)) указывает на существование внутримолекулярной водородной связи между -NH и кислородом карбоксильной группы. Как видно из рисунка 1, при переходе от ацетонитрила и метанола к воде происходит существенная перестройка ЯМР спектра в области ароматических протонов МАЗ, а именно сужение диапазона химических сдвигов. Это сопровождается исчезновением амидного протона. По-видимому, внутримолекулярная водородная связь, существующая в ацетонитриле, разрывается и заменяется в метаноле и водно-метанольных смесях на межмолекулярную с участием протонов растворителей. Зарегистрированные изменения вполне укладываются в концепцию о смещении равновесия в сторону структуры МА3, в которой при увеличение концентрации воды в растворителях внутримолекулярная водородная связь заменяется на межмолекулярную. Аналогичные заключения делались ранее в литературе для родственных соединений – 2’-аминоацетофенона и его производных [v], где было показано, что именно замена внутримолекулярной водородной связи на межмолекулярную ответственна за изменения фотофизических свойств производных 2’-аминоацетофенона. Это позволило предположить, что изменение в характере водородной связи может повлиять на фотохимические свойства МА3.

Действительно, если при облучении растворов MA3 в ацетонитриле и циклогексане не удается зарегистрировать ни поляризации, ни образования продуктов, то в водно-метанольных смесях наблюдается химическая поляризация ядер, что указывает на фоторазложение по радикальному механизму. На рисунке 2 представлены спектры фото-ХПЯ МА3 в смесях воды и метанола. Основная поляризация в области ароматических протонов регистрируется на исходном соединении, и интенсивность её, как видно из рисунка 2, существенно зависит от содержания воды в используемом растворителе.

Наличие корреляции между изменениями химических сдвигов и интенсивностью ХПЯ ароматических протонов эфира при изменении содержания воды в растворе (рисунок 3) показывает, что равновесие между внутри- и межмолекулярными водородными связями отвечает как за изменение величин химических сдвигов ароматических протонов, так и за эффективность фотораспада МА3.

Рисунок 3. Зависимость относительной интенсивности ХПЯ () и изменений в химическом сдвиге () протона H(5) MA3 от объемной доли воды в смеси вода/метанол.

Схема 1. Механизм фотолиза МА3.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»