WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

Конорев Владимир Александрович

«МАРКЕРЫ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА В МОНИТОРИНГЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ФОНЕ МАКСИМАЛЬНОЙ АНДРОГЕННОЙ БЛОКАДЫ»

14.00.40 - урология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО РГМУ

Григорьев Максим Эдуардович

Росздрава

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Винаров Андрей Зиновьевич

ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук,

профессор Бухаркин Борис Викторович

РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАН

Ведущая организация: ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

Защита состоится «20» апреля 2009 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «10» февраля 2009 года

Учёный секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева А.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью и занимает второе место среди причин смерти мужчин от рака (Матвеев Б. П. и соавт., 2003; Greenlee R. T. at al., 2001). Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является методом выбора лечения больных местнораспространенным и/или метастатическим РПЖ. Данные литературы свидетельствуют о том, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли и увеличивает показатели выживаемости (Матвеев Б. П. 2003; Бухаркин Б. В. 1995). В тоже время появляется все больше данных о негативном влиянии МАБ, в том числе и на метаболизм костной ткани (Mittan D. at al., 2002; Coates P. S. at al., 2002). У больных РПЖ, на фоне МАБ, наблюдается ускоренное уменьшение костной массы, остеопороз и, как следствие, повышение частоты патологических переломов (Демидко Ю. Л. и соавт., 2008; Melton L. J. at al., 2003). С другой стороны, важной проблемой остается ранняя диагностика метастазов в кости скелета у больных РПЖ как на этапе стадирования заболевания, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших МАБ и/или радикальные методы лечения (Sundkvist G. M. at al., 1993). Необходимо отметить что остеосцинтиграфия, являющаяся в настоящее время «золотым стандартом» диагностики костных метастазов, имеет достаточно низкую разрешающую способность и позволяет выявлять очаги размером более 1 см (Koizumi M. at al., 2000). Несмотря на то, что имеющиеся в настоящее время методы ультразвукового и рентгенологического обследования дают возможность точно определить характер локализации и распространения опухоли по отношению к предстательной железе, проблема раннего выявления метастазов в костную ткань представляет определенные трудности.

До настоящего времени биохимическим показателем в диагностике метастазов в кости скелета у больных РПЖ является определение уровня концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке крови, однако накопленный опыт свидетельствует в пользу низкой специфичности и чувствительности данного маркера (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997). Ввиду вышесказанного перспективным является изучение костной фракции щелочной фосфатазы - остазы. Остаза синтезируется активно делящимися остеобластами. Доказана корреляция между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования кости. Эти данные подтверждаются инвазивными методами обследования - гистоморфометрией и кинетикой радиоактивного кальция в организме (Bettica P. at al., 1995). Повышение уровня концентрации остазы в сыворотке крови связывают с активностью процессов дифференцировки остеобластов, что имеет место в условиях ускоренного формирования кости и является характерным для костных метастазов РПЖ (Withold W. at al., 1994). Однако интерпретация полученных результатов исследования концентрации остазы в сыворотке крови бывает затруднена, что связанно с недостаточной специфичностью метода (Withold W. at al., 1994). Исследование другого маркера – остеокальцина – у данной категории больных показал, что его значения могут значительно колебаться как под влиянием внешних факторов, так и вследствие возрастных изменений. В тоже время достоверно известно, что уровень концентрации остеокальцина повышается к тому времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже визуализируются метастазы в костную ткань (Chambers A. F. at al., 2002; Насонов Е. Л. и соавт., 1997).

Вышеизложенное диктует необходимость поиска других, возможно, более чувствительных методов диагностики и дифференциальной диагностики метаболических изменений в костной ткани пациентов, страдающих РПЖ: остеопороза на фоне МАБ, а так же метастазов в кости скелета на этапе, предшествующем их выявлению при остеосцинтиграфии. Это позволит своевременно корректировать лечение с учетом возможных изменений в костях скелета.

В последнее время в литературе появились данные о диагностической ценности новых маркеров метаболизма костной ткани. С позиции диагностики дегенеративных изменений костной ткани информативным является перекрестно связанный телопептид коллагена первого типа (-Кросс-Лапс) (Карякин О. Б. и соавт., 2007; Costa L. at al., 2002). Данный маркер относится к продуктам деградации коллагена, который является основной составляющей костного матрикса и при разрушении остеоцитов попадает в кровь. Учитывая тот факт, что длительная МАБ меняет гормональный фон, являющийся основой нормальной регуляции костной ткани, и приводит к ее активной резорбции, перспективным, на наш взгляд, является определение данного маркера в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ (Демидко Ю. Л. и соавт., 2008; Ермакова И. П. и соавт., 1998). Тартрат резистентная кислая фосфатаза (ТРАП) является ферментом, секретируемым остеокластами для разрушения костного матрикса. Учитывая влияние, оказываемое опухолевыми клетками на здоровую костную ткань, перспективным является определение данного маркера как при первичном обследовании больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациентов, перенесших различные методы лечения (Ермакова И. П. и соавт., 1998; Bikle D. D. at al., 1997). Диагностическая чувствительность ТРАП при метастазирующем в кости РПЖ по данным литературы значительно превосходит простатический специфический антиген (ПСА) (Чисов В. И. и соавт., 2006) и не уступает маркеру остеосинтеза – остазе, существенно превосходя ее по специфичности (Brubaker K. D. at al., 2003). Катепсин-К – так же является ферментом остеокластов (Кoizumi M. at al., 2002). Этот белок синтезируется остеокластами, разрушающими костную ткань. Данные литературы свидетельствуют о возможности использования Катепсина-К в диагностике костных метастазов и оценке эффективности их лечения у больных РПЖ (Кoizumi M. at al., 2002). Несмотря на доказанное влияние костных метастазов РПЖ на сывороточный уровень ТРАП и Катепсина-К, имеются данные, свидетельствующие о выраженном влиянии остеопороза на изменение сывороточных уровней концентрации данных маркеров. (Brubaker K. D. at al., 2003; Кoizumi M. at al., 2002).

В качестве основных регуляторов функции остеокластов изучены десятки разнообразных цитокиновых систем (Roodman G. D. at al., 1996; Suda T. at al., 1997). Однако только недавно были открыты основные медиаторы, регулирующие жизнедеятельность костной ткани. Это цитокины – члены суперсемейства фактора некроза опухоли. Новая цитокиновая система состоит из рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНК), лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора (РАНКЛ), и ложного рецептора остеопротегерина (ОПГ) (Suda T. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000). Обширные исследования in vitro и in vivo показали ведущую роль этих медиаторов на всем протяжении жизнедеятельности остеокласта, а также их информативность в качестве маркеров заболевания скелета (Suda T. at al., 1999; Teitelbaum S.L. at al., 2000).

Анализ данных литературы позволил предположить возможность применения маркеров костного метаболизма в диагностике и прогнозе развития метастазов РПЖ в кости скелета, а так же в мониторинге больных РПЖ, получающих МАБ, для ранней профилактики костных осложнений.

Цель работы

Улучшить результаты диагностики и лечения больных РПЖ на основе внедрения в комплекс урологического обследования определение уровней концентрации маркеров костного метаболизма в сыворотке крови.

Задачи исследования

  1. Изучить влияние МАБ на метаболизм костной ткани.
  2. Оценить диагностическую ценность значений ПСА в прогнозе метастатического поражения костей скелета у больных РПЖ.
  3. Оценить информативность ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и -Кросс-Лапс в ранней диагностике метастазов РПЖ в кости скелета.
  4. Изучить влияние различных методов лечения РПЖ на изменение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К, остазы и -Кросс-Лапс в сыворотке крови.
  5. Сопоставить степень дифференцировки РПЖ по шкале Gleason и данные остеосцинтиграфии в диагностике и прогнозе костных метастазов.

Научная новизна

  1. Доказана необходимость выполнения денситометрии на этапе стадирования РПЖ пациентам с исходно низким уровнем концентрации тестостерона и/или больным на фоне МАБ.
  2. Установлено, что костные метастазы РПЖ стимулируют активность резорбции костной ткани.
  3. Установлена возможность использования значений -Кросс-Лапс для оценки степени выраженности резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
  4. Доказано, что клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
  5. Доказана возможность использования остазы в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ, на фоне МАБ.

6. Показана низкая информативность ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и -Кросс-Лапс в диагностике и прогнозе развития костных метастазов у больных РПЖ.

Практическая значимость

  1. Продемонстрирована необходимость выполнения денситометрии больным РПЖ с исходно низкими уровнями концентрации тестостерона и/или пациентам, длительно получающим МАБ.
  2. Установлено, что увеличения -Кросс-Лапс в сыворотке крови отражает интенсивность резорбции костной ткани у больных РПЖ на фоне МАБ.
  3. Показана ценность определения остазы в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ в диагностике и прогнозе развития костных метастазов.
  4. Доказана необходимость выполнения остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания всем больным РПЖ независимо от исходного уровня концентрации ПСА.

Положения, выносимые на защиту

  1. Выполнение денситометрии показано всем больным РПЖ с исходно низким уровнем тестостерона сыворотки крови, а так же больным, длительно находящимся на МАБ.
  2. Определение уровня концентрации -Кросс-Лапс в сыворотке крови больных РПЖ на фоне МАБ позволяет оценивать степень выраженности резорбции костной ткани.
  3. Клетки РПЖ способны секретировать ОПГ.
  4. Определение уровня концентрации остазы в сыворотке крови больных РПЖ, на фоне МАБ, позволяет заподозрить метастатическую прогрессию в кости скелета.
  5. Метастазы РПЖ в кости скелета приводят к усилению резорбции костной ткани.
  6. Выполнение остеосцинтиграфии на этапе стадирования заболевания показано всем больным РПЖ вне зависимости от уровня концентрации ПСА.

7. Определение уровней концентрации ОПГ, РАНКЛ, ТРАП, Катепсина-К и -Кросс-Лапс не позволяет диагностировать или заподозрить костные метастазы РПЖ.

Внедрение результатов исследования

Разработанные диагностические подходы и лечебные рекомендации внедрены в клиническую практику кафедры урологии гоу впо ргму Росздрава, отделения урологии ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова и отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр урологии и онкологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 26 июня 2008 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в журнале, рекомендованном ВАК России. Получен патент № 2321854 на способ диагностики рака предстательной железы. Изданы методические рекомендации на тему «Простатический специфический антиген: его варианты и молекулярные формы в диагностике и дифференциальной диагностике рака предстательной железы». В ходе работы над диссертацией получен грант РГНФ № 08-06-00262а.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 114 источников. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Характеристика обследованных больных,

методов исследования и лечения

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»