WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

7. Синтез тетрагидроимидазо[4,5-b]пиридин-5-онов.

В отличие от рассмотренных ранее гетероциклов 5-аминоимидазолы, по-видимому, крайне нестабильны в свободном виде и применение условий процесса, разработанных для других систем, в этом случае невозможно: в кипящей уксусной кислоте реакционная масса осмоляется с резким снижением выхода целевых соединений. Избежать деструкции свободного аминоимидазола позволило смягчение условий гетероциклизации: проведение реакции в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 24 часов приводит к неизвестным ранее имидазопиридинонам 60 с выходами 54-80%. Процесс проводили по стандартной методике с использованием натриевых солей 61 в качестве прекурсоров свободных аминов. Соли 61 были получены при щелочном гидролизе сложных эфиров 62.

Схема 24

Отдельной задачей диссертационного исследования явилось выделение и установление строения ключевых промежуточных продуктов конденсации. На примере 5-аминопиразолов нами ранее была показана обратимость реакций образования побочных продуктов, получающихся в ходе процесса. Для производных 5-аминоимидазолов мы воспользовались снижением скорости циклизации и предприняли попытку выделения нециклического интермедиата 63. В качестве альдегида в данном случае нами был выбран полуацеталь 16, поскольку наличие в структуре трифторметильной группы значительно упрощает доказательство строения соединения 63. Проведение трехкомпонентной конденсации соли 61, кислоты Мельдрума и полуацеталя трифторуксусного альдегида при комнатной температуре в уксусной кислоте в течение 3 часов позволило получить промежуточный продукт 63, который был выделен и полностью охарактеризован с использованием методов ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и данных элементного анализа. Последующая циклизация соединения 63 при нагревании в спирте в присутствии избытка уксусной кислоты привела к целевому имидазопиридинону 64.

Схема 25

8. Синтез тетрагидротриазоло[4,5-b]пиридин-5-онов.

Интересная особенность была обнаружена нами при участии в конденсации производных 5-амино-1,2,3-триазола. В этом случае прекурсорами выступают доступные аминокарбоновые кислоты 65. 5-Амино-1,2,3-триазолы формально можно рассматривать в качестве аналогов как лабильных 5-аминоимидазолов, так и стабильных 5-аминопиразолов, что заставляло предполагать целесообразность использования кислотной среды для получения целевых триазолопиридинонов 66. Однако проведение реакции в уксусной кислоте в этом случае привело к сильному осмолению реакционной смеси. В литературе описано декарбоксилирование кислоты 65 при нагревании в пиридине, приводящее с умеренным выходом к образованию стабильного 5-амино-1,2,3-триазола, что побудило нас провести конденсацию в этом растворителе. Действительно, триазолопиридиноны 66 были впервые получены нами с умеренными выходами при взаимодействии аминокарбоновых кислот 65 с ароматическими альдегидами 67 и кислотой Мельдрума 4 в пиридине.

Схема 26

Заметим, что, несмотря на указанное выше сходство, 5-амино-1,2,3-триазолы по своей реакционной способности и стабильности не являются аналогами 5-аминоимидазолов и 5-аминопиразолов. В свободном виде 5-амино-1,2,3-триазолы близки к 5-аминопиразолам, тогда как по лабильности в кислотной среде они сходны с 5-аминоимидазолами.

Строение триазолопиридинонов, а также других приведенных в работе конденсированных систем, содержащих пиридин-2-оновый фрагмент, однозначно доказано методами 1H ЯМР спектроскопии. Обращает на себя внимание наличие в спектрах подобных типов систем характерных сигналов протонов метинового фрагмента в области 3.0-5.0 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.2-3.3 м.д., а также сигналов протонов NH-CO-фрагмента в области 9.1-11.1 м.д., что хорошо согласуется с данными по пиразолопиридинонам, выбранных нами в качестве модельных соединений исследования, и аналогичным объектам, содержащим дигидропиридин-2-оновый фрагмент.

9. Синтез спироконденсированных систем на основе производных

5-аминопиразола и 3-аминотиофена.

При проведении трехкомпонентной конденсации во всех рассмотренных выше случаях использовались различные альдегиды. Вместе с тем, совершенно очевидно, что вовлечение в процесс активированных кетонов позволит существенно разнообразить строение продуктов этой реакции. Мы предположили, в частности, что использование изатинов приведет к конденсированным спиросистемам, содержащим индолоновый фрагмент, способный к дальнейшим модификациям.

Мы установили, что взаимодействие производных 5-аминопиразола с изатинами 68 и кислотой Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 1,7-дигидроспиро[пиразоло[3,4-b]пиридин-4,3’-индол]-2’,6(1’H,5H)-дионов 69. Необходимые для синтеза продуктов 69 кислоты 70, которые легко претерпевают декарбоксилирование, приводящее к образованию 5-аминопиразолов 71, получались в виде натриевых солей 14 в результате щелочного гидролиза сложных эфиров 13.

5-Аминопиразолы 70 – стабильные соединения, получающиеся в свободном виде из сложных эфиров 13 в результате двухстадийного синтеза. В нашем варианте эти амины генерировались in situ из предварительно полученных натриевых солей 14 – продуктов щелочного гидролиза эфиров 13 и вводились в трехкомпонентную конденсацию без дополнительной очистки.

Схема 27

Мы показали, также, что аналогичная трехкомпонентная конденсация производных 3-аминотиофена 30a, изатинов 68 и кислоты Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 2,5'-диоксо-3'-фенил-5',6'-дигидро-4'H-спиро[индолин-3,7'-тиено[3,2-b]пиридин]-2'-карбоновых кислот 72. Исходный 3-аминотиофен 73 – достаточно лабильное соединение, получавшееся in situ избирательным декарбоксилированием 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты 74, образующейся из сложного эфира 30a.

Схема 28

Рассмотрим возможные стадии исследуемой конденсации (схема 29). Мы предполагаем два наиболее вероятных пути. Первоначально может происходить присоединение изатина к гетероциклическому амину с образованием аддукта 75, который в дальнейшем взаимодействует с кислотой Мельдрума, образует нестойкое промежуточное соединение 76, трансформирующееся с отщеплением СO2 и ацетона (путь А) в целевой продукт 77. Альтернативная схема процесса включает в себя присоединение гетероциклического амина по реакции Михаэля к оксоиндолиденовому производному кислоты Мельдрума 78 и последующую внутримолекулярную циклизацию (путь B).

Отметим важную особенность исследуемой реакции: в отличие от описанных ранее методов синтеза с участием ароматических альдегидов при конденсации кислоты Мельдрума и изатина нам не удалось выделить в свободном виде устойчивое оксоиндолиденовое производное 78. По нашему мнению, это свидетельствует о том, что подходы, описанные ранее в литературе для случаев применения арилметиленовых производных кислоты Мельдрума и стабильных гетероциклических енаминов в рассматриваемом случае не могут быть использованы. Синтез целевых продуктов 77 удается осуществить только в условиях трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума.

Схема 29

В целом, можно констатировать, что предложенный нами подход к синтезу новых спироконденсированных систем с индолоновым фрагментом, полученных в результате трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразолов или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума, удобен и эффективен.

ВЫВОДЫ

  1. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-онов, основанный на взаимодействии лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.
  2. Исследованы способы генерации лабильных гетероциклических аминов и показано, что источником их могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.
  3. Установлено, что исследуемая конденсация наиболее эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерация которого происходит непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.
  4. Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы с индолоновым фрагментом реакцией производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.
  5. Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимое образование побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

Статьи

  1. А. А. Дудинов, Б. В. Личицкий, И. А. Антонов, А. Н. Комогорцев, П. А. Беляков, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация 2,4-диаминотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 7-арил(алкил)-замещенных 6,7-дигидро-4H-тиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов // Изв. АН, Сер. хим. – 2008. – № 8. – с. 1707-1710.
  2. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума // Изв. АН, Сер. хим. – 2008. – № 10. – с. 2133-2137.
  3. Б. В. Личицкий, Р. М. Белый, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 3-аминотиофен-2-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума. // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 2. – с. 382-386.
  4. A. A. Dudinov, B. V. Lichitsky, A. N. Komogortsev, M. M. Krayushkin. Three-component condensation of 2,4-diaminothizoles with aldehydes and Meldrum’s acid. Synthesis of 7-aryl(alkyl)-substituted 6,7-dihydro-4H-thiazolo[4,5-b]pyridin-5-ones // Mendeleev Commun. – 2009. – V. 19. – p. 87-88.
  5. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 5-аминопиразола с изатинами и кислотой Мельдрума. Синтез 1,7-дигидроспиро[пиразоло[3,4-b]пиридин-4,3’-индол]-2’,6(1’H,5H)-дионов // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 7. – с. 1460-1464.
  6. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, Р. М. Белый, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 4-аминоизотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 6,7-дигидро-4H-изотиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 7. – с. 1493-1496.

Тезисы

  1. B. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, M. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum’s acid // 5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Book of abstracts. – 2008. – Kuwait. – p. 124.
  2. B. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, M. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum’s acid // 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Abstracts. – 2008. – Moscow. – P100-102.
  3. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, Р. М. Белый, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума // III Молодежная Конференция ИОХ РАН. – 2009. – Москва. – У4-15-17.

1 Автор выражает искреннюю признательность профессору, д.б.н. В.В.Поройкову

Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»