WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Нами разработан удобный общий метод синтеза замещенных 4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-b]пиридин-6-онов 21 на основе образующихся in situ 2-аминотиофенов 22, ароматических альдегидов 23 и кислоты Мельдрума 4. В качестве прекурсоров 2-аминотиофенов 22 в данном случае использовались вицинальные 2-амино-3-тиофенкарбоновые кислоты 24, которые, как известно, легко претерпевают декарбоксилирование.

Схема 10

Условия реакции и реагенты: I – EtOH, H2O, NaOH, ; II – AcOH,, III – AcOH, EtOH, ; IV – HCl.

22, 24, 25, 26: R’-R’’ = (CH2)4 (a); R’ = H, R’’ = Et (b); R’ = Me, R’’ = C6H5NHCO (c); R’ = Me, R’’ = Ac (d).

Ar = C6H5, 4-MeO-C6H4, 3,5-(MeO)2-4-HO-C6H2, тиофен-3-ил, 3,4-(MeO)2-C6H3, 4-Cl-C6H4, 2,3-(MeO)2-C6H3, пиридин-3-ил, 4-CF3-C6H4, 3-Cl-C6H4, 3-MeO-C6H4, 3,4,5-(MeO)3-C6H2, 3-CF3-C6H4, 3-MeO-4-HO-C6H3, 3,4-OCH2O-C6H3, 3-F-C6H4.

В результате нами были предложены различные подходы к синтезу целевых тиено[2,3-b]пиридинонов 21, отличающиеся методом генерации лабильных 2-аминотиофенов 22. При использовании эфиров 25a-с в результате щелочного гидролиза образовывались соответствующие натриевые соли 26a-с, которые в этом случае не превращали в кислоту 24, а непосредственно вводили в реакцию; при этом добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к нейтрализации, декарбоксилированию и генерации in situ 2-аминотиофенов 22a-с (способ A). Следует отметить, что для эфира 25a уксусную кислоту можно использовать и в качестве растворителя, однако это приводит к незначительному снижению выходов целевых соединений 21. В случае эфиров 25b,с именно уксусная кислота является оптимальным растворителем.

В диссертации отмечается, что получение продуктов на основе эфира 25d потребовало изменения условий реакции, так как применение солей 26d приводило к низким выходам конечных веществ, по-видимому, вследствие побочных реакций. В этом случае предварительно выделялись кислоты 24d, конденсация которых c альдегидом 23 и кислотой Мельдрума 4 в уксусной кислоте позволила синтезировать тиено[2,3-b]пиридиноны 21 (способ B).

3. Синтез дигидротиено[3,2-b]пиридин-5-онов.

Разработанный выше подход был распространен нами на производные 3-аминотиофена, которые по литературным данным являются более устойчивыми, чем 2-изомеры.

Необходимые для синтеза продуктов 27 кислоты 28 с различными заместителями в положениях 4 и 5 тиофенового кольца, которые легко претерпевают декарбоксилирование, были получены в виде натриевых солей 29 щелочным гидролизом легкодоступных соответствующих сложных эфиров 30.

Натриевые соли непосредственно вводили в трехкомпонентную конденсацию; при этом использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к образованию кислот 28, их декарбоксилированию и генерации in situ 3-аминотиофенов 31. В случае диэфира 30a наблюдалось региоспецифичное декарбоксилирование карбоксильной функции, находящейся в -положении к аминогруппе. В результате проведенных исследований были впервые получены неизвестные ранее производные 6,7-дигидро-4H-тиено[3,2-b]пиридин-5-онов 27 с хорошими выходами.

Схема 11

Разработанный нами подход является общим не только для различных типов ароматических альдегидов, но может быть применен, например, для трифторуксусного альдегида, используемого в виде полуацеталя 16. На основе солей 29a и 29b были синтезированы перспективные продукты 32 и 33 с трифторметильной группой в дигидропиридиноновом кольце.

Схема 12

Схема13

Таким образом, рассмотренный подход к синтезу конденсированных дигидропиридинонов является общим для 2- и 3-аминотиофенов, что позволило распространить его на синтез других гетероциклических систем.

4. Синтез 5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновых кислот.

Примером использования разработанного нами приема является синтез конденсированных дигидропиридиноновых систем из производных 3-аминопиррола. Наряду с низкой стабильностью свободных аминопирролов дополнительной проблемой является их ацидофобность, поэтому трехкомпонентную конденсацию удалось провести только с 3-аминопирролами, содержащими электроноакцепторные заместители, например, карбоксильную группу. Процесс проводили по разработанному ранее методу в уксусной кислоте с использованием солей 34, полученных в результате щелочного гидролиза соответствующих сложных эфиров 35. В результате с хорошими выходами были синтезированы пирролопиридиноны 36.

Схема 14

Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксусного альдегида 16 привело к получению пирролопиридинона 37 с трифторметильной группой в дигидропиридиноновом кольце.

Схема 15

В исследуемой трехкомпонентной конденсации наряду с N-арилзамещенными производными пирролов применялся диметиловый эфир 3-амино-1-метилпиррол-2,4-дикарбононовой кислоты 38. Последний превращали в дикалиевую соль 39 по методу, разработанному для 3-аминопирролов, содержащих арильный заместитель при атоме азота. Соль 39 вводили в конденсацию с альдегидом и кислотой Мельдрума, в результате чего образовывались пирролопиридиноны 40 с метильной группой при атоме азота пиррольного цикла.

Схема 16

При этом отметим, что отсутствие дополнительной стабилизации арильным заместителем приводит к высокой лабильности свободного 3-амино-1-метилпиррола и, как следствие, к резкому снижению выходов целевых продуктов за счет различных побочных реакций. Оптимальными условиями для синтеза целевых продуктов является кипячение в уксусной кислоте в течение 30 минут, тогда как увеличение времени реакции приводит к продуктам распада пирролопиридинонов 40.

В целом, можно констатировать, что разработанный нами подход был успешно использован для синтеза конденсированных систем на основе пятичленных гетероциклических енаминов, содержащих один гетероатом в кольце, что позволило приступить к исследованию реакции с аминогетероциклами, содержащими два и более гетероатомов в цикле.

5. Синтез дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов и

дигидроселеназоло[4,5-b]пиридин-5-онов.

Удачным примером применения разработанного ранее метода явилось вовлечение в трехкомпонентную конденсацию производных 4-аминотиазолов и 4-аминоселеназолов. Известно, что наличие в гетероциклической системе электроноакцепторного атома азота оказывает существенное влияние на химические свойства аминогетероциклов этого класса и способствует предпочтительному существованию последних в имино-форме.

Схема 17

X = S, Se

Следствием рассмотренного таутомерного равновесия является повышение кислотности CH2-группы что, в свою очередь, приводит к изменению природы нуклеофильного агента в рассматриваемой реакции. В присутствии основания возможен легкий отрыв протона от метиленового звена с образованием аниона 41А, который и выступает в роли нуклеофила. В отличие от рассмотренных ранее аминогетероциклов в случае 4-аминотиазолов действующим нуклеофилом, по-видимому, является не енамин, а анион, генерация которого осуществляется под действием основания.

Схема 18

Действительно, для синтеза производных дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов 42 нам пришлось изменить условия проведения реакции, разработанные ранее, так как использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с лабильностью имино-формы.

Реакцию удалось осуществить при использовании более стабильных солей 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 со свободным положением 5. Синтез их аналогов описан в литературе для тех случаев, когда заместителем в положении 2 является либо первичная, либо третичная аминогруппа. Конденсацию проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества N-метилморфолина. В результате трехкомпонентной конденсации лабильных 2,4-диаминотиазолов, генерируемых из стабильных хлоргидратов 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 с ароматическими или алифатическими альдегидами 44 и кислотой Мельдрума 4 впервые были получены производные дигидротиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов 42.

Схема 19

Строение соединений подтверждено подробно приведенными в диссертации данными экспериментов двумерных протон-углеродных корреляций на примере соединения 42 (R = NH2, R’ = 4-Cl-C6H4). Принадлежность сигналов протон-содержащих атомов углерода в спектрах ЯМР 13C и связанных с ними протонов в спектрах 1H ЯМР установлена методом HSQC. Принадлежность сигналов четвертичных атомов углерода установлена с помощью метода HMBC. На основании наблюдаемых корреляций идентифицированы сигналы всех протонов, а также всех атомов углерода, кроме C-NH2, поскольку у этого сигнала не обнаружено кросс-пиков.

Таким образом, трехкомпонентная конденсация гидрохлоридов 2-амино-4-иминотиазолидинов с ароматическими или алифатическими альдегидами и кислотой Мельдрума является удобным методом синтеза замещенных дигидротиазоло[4,5-b]пиридинонов, содержащих первичную или третичную аминогруппы в положении 2 кольца.

Предложенный подход удалось также распространить на синтез конденсированных продуктов с вторичной аминогруппой, находящейся в положении 2 тиазольного цикла. В результате был осуществлен синтез соединений 45, основанный на декарбоксилировании легкодоступных 2,4-диамино-5-тиазолкарбоновых кислот 46, полученных щелочным гидролизом соответствующих сложных эфиров 47. Выделенную натриевую соль 48, кислоту Мельдрума 4 и ароматический альдегид 49 вводили в трехкомпонентную конденсацию с использованием этанола в качестве растворителя. Добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к свободной кислоте 46 с последующим декарбоксилированием и образованием соответствующего нестабильного 2,4-диаминотиазола 50. Конденсацией последнего с арилметиленовыми производными, образующимися непосредственно в реакционной смеси из альдегидов 49 и кислоты Мельдрума 4, были получены целевые 6,7-дигидро-4H-тиазоло[4,5-b]пиридин-5-оны 45 с вторичной аминогруппой в положении 2 тиазольного цикла.

Схема 20

Аналогично производным 2,4-диаминотиазолов мы провели трехкомпонентную конденсацию с использованием гидрохлорида 4-имино-2-аминоселеназолидина 51. Подчеркнем, что применение 2,4-диаминоселеназола в свободном состоянии практически невозможно в силу его низкой стабильности. Кроме того, в растворе диамин находится в равновесии со своей таутомерной формой – 2-амино-4-иминоселеназолидином, причем доминирующей является имино-форма, которая, в свою очередь, легко гидролизуется.

Схема 21

Трехкомпонентную конденсацию соединения 51 с альдегидами 52 и кислотой Мельдрума 4 проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества N-метилморфолина, в результате были получены 2-амино-6,7-дигидро-4H-селеназоло[4,5-b]пиридин-5-оны 53.

В заключение раздела отметим, что конденсация диаминотиазолов и диаминоселеназолов с альдегидами и кислотой Мельдрума протекает в условиях, существенно отличающихся от реакции с другими аминогетероциклами. По-видимому, это связано с различной природой нуклеофильного агента: в случае аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов атакующей частицей является гетероциклический енамин, тогда как при использовании аминотиазолов или аминоселеназолов в качестве нуклеофила выступает соответствующий анион.

6. Синтез дигидроизотиазоло[4,5-b]пиридин-5-онов.

Аналогично рассмотренным выше примерам для генерации свободных 4-аминоизотиазолов в реакционной среде могут быть использованы либо гидрохлориды 54, полученные в результате кислотного гидролиза сложных эфиров 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 55 с последующим декарбоксилированием кислот 56, либо калиевые соли 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 57, образующихся при щелочной обработке эфиров. Наши исследования показали, что для синтеза изотиазоло[4,5-b]пиридинонов 58 более предпочтительным является использование гидрохлоридов 4-аминоизотиазолов.

Схема 22

Мы синтезировали новые 6,7-дигидро-4H-изотиазоло[4,5-b]пиридин-5-оны 58, основываясь на трехкомпонентной конденсации производных 4-аминоизотиазолов, образующихся in situ из соответствующих гидрохлоридов 54, c ароматическими альдегидами 59 и кислотой Мельдрума 4.

Схема 23

Получение конденсированных пиридинонов 58 проводили в уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия, используемого в качестве основания для генерации свободного 4-аминоизотиазола. Отметим, что применение аминокислоты 54c потребовало двукратного избытка исходного гидрохлорида и ацетата натрия в связи с неустойчивостью аминокислоты.

Данные раздела свидетельствуют о том, что при получении конденсированных изотиазольных производных 58 более удобным является использование гидрохлоридов аминоизотиазолов 54, причем, поскольку 4-аминоизотиазолы являются достаточно стабильными соединениями, взаимодействие можно проводить в уксусной кислоте, а не в этаноле, который был использован для синтезов с участием диаминотиазолов и диаминоселеназолов. Исходя из того, что исследуемая реакция с хорошим выходом протекает в кислотной среде, можно сделать вывод о природе нуклеофильного агента. По-видимому, в рассматриваемом случае атакующей частицей является гетероциклический енамин, аналогичный рассмотренным выше при использовании аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»