WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)

На правах рукописи

Комогорцев Андрей Николаевич

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И КИСЛОТОЙ МЕЛЬДРУМА

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва 2009

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений №3

Учреждения Российской Академии Наук

Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор химических наук, профессор

Краюшкин Михаил Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор

Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор

Травень Валерий Федорович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Учреждение Российской Академии Наук Институт элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится « 17 » ноября 2009 г. в 10-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской Академии Наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан « 14 » октября 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01

доктор химических наук Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Дигидропиридины – традиционный объект исследования органиков-синтетиков, поскольку многие представители этого класса соединений обладают биологической активностью. Конденсированные дигидропиридины изучены в меньшей степени. Вместе с тем, прогнозирование с использованием программы PASS для различных классов конденсированных гетероциклов, содержащих, в частности, дигидропиридин-2-оновый фрагмент, показало наличие у этих веществ потенциальной психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической и других видов активностей. В этой связи нам представлялось актуальным разработать общие региоселективные методы получения таких соединений.

В качестве исходных веществ мы предложили использовать пятичленные гетероциклические амины, незамещенные по -атому углерода енаминного фрагмента. Уникальные химические свойства соединений этого типа в значительной степени связаны с наличием в молекуле енаминной системы. В отличие от более ароматичных анилинов, для подобных структур характерны реакции с участием атома углерода енаминового фрагмента. При этом аминогетероциклы с незамещенным -углеродным атомом являются 1,3-N,C-динуклеофилами и могут вступать во взаимодействие не только по атому углерода, но и по атому азота аминогруппы, что обусловливает возможность их эффективного использования в синтезе различных конденсированных гетероциклических систем, в частности, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Однако, из литературы было известно, что большинство производных подобных аминогетероциклов являются нестойкими соединениями, что делало актуальной также проблему генерирования и использования их in situ.

Цель работы. Задачами диссертационного исследования являлись:

  1. Разработка общего метода синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации лабильных гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой Мельдрума.
  2. Исследование способов генерации нестабильных гетероциклических аминов в реакционной смеси.

Научная новизна. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что в качестве источников свободных аминов могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

Установлено, что исследуемая конденсация более эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерируемого непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.

Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы, содержащие индолоновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.

Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимая реакция образования побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Расчеты по программе PASS показали, что синтезированные соединения могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической активностями, а также могут быть эффективны для лечения когнитивных расстройств.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на международных конференциях “5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry” (Кувейт, 2008) и “23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur” (Москва, 2008), а также на III Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 267 наименований. Работа изложена на 156 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Расчеты различных классов конденсированных гетероциклических соединений с использованием программы PASS, представленные в диссертации1, показали, что системы, содержащие дигидропиридин-2-оновый фрагмент, могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной и антипсихотической активностями. В то же время, в литературе отсутствовали систематические подходы к синтезу систем этого типа, что актуализировало разработку общего региоселективного метода получения конденсированных гетероциклических продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Анализ литературных данных показал, что синтез целевых аннелированных пиридин-2-онов может быть основан на применении гетероциклических енаминов. Однако большинство исходных соединений этого класса нестабильно, а в литературе не описано использование лабильных аминов этого типа для получения конденсированных систем 1. Диссертационное исследование посвящено разработке методов генерации лабильных гетероциклических аминов 2 в реакционной смеси и их дальнейшему использованию в реакциях с карбонильными соединениями 3 и кислотой Мельдрума 4. В качестве прекурсоров лабильных аминов мы предложили вицинальные аминокарбоновые кислоты 5, полученные щелочным гидролизом соответствующих эфиров, либо стабильные гидрохлориды 6, нейтрализующиеся ацетатом натрия. Синтез предшественников исходных аминов 5 и 6, в ряде случаев далеко не тривиальный, подробно описывается в диссертации.

Схема 1

В работе предлагается общий подход к синтезу конденсированных систем, содержащих частично гидрированный пиридин-2-оновый фрагмент, обладающих потенциальной биологической активностью, а также являющихся объектами дальнейших модификаций для создания лекарственных препаратов.

1. Синтез тетрагидропиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов.

Конденсация стабильных 5-аминопиразолов с арилметиленовыми производными кислоты Мельдрума была использована нами в качестве модельной реакции. Отметим, что литературный метод синтеза продуктов 7 имеет ряд существенных недостатков: реакцию проводят в кипящем нитробензоле, что усложняет процесс выделения и очистки целевых продуктов, а в качестве исходных соединений используются только арилметиленовые производные с сильными электроноакцепторными заместителями. Мы исследовали особенности протекания этой реакции и оптимизировали условия проведения процесса: было показано, что реакция может быть проведена в более мягких условиях при комнатной температуре с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя, в результате чего на основе производных 5-амино-3-метилпиразолов 8 был получен ряд целевых соединений 7 с хорошими выходами. Нагревание в уксусной кислоте не приводит к снижению выхода целевых продуктов, естественно уменьшая время реакции.

Схема 2

Продемонстрирована также возможность использования альдегидов 9 и кислоты Мельдрума 4 для генерации арилметиленовых производных 10 in situ, что сокращает число стадий процесса и увеличивает выходы целевых продуктов.

Схема 3

Предлагаемые условия проведения конденсации являются общими и позволяют синтезировать тетрагидропиразоло[3,4-b]пиридин-6-оны 7 на основе разнообразных ароматических и гетероциклических альдегидов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители.

Конденсация аминопиразолов 8 с гидратами арилглиоксалей 11 и кислотой Мельдрума 4 привела к ранее неизвестным продуктам 12. В этом случае взаимодействие проводили в этаноле, так как использование уксусной кислоты приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с высокой реакционной способности арилглиоксалей.

Схема 4

Для изучения подходов к генерации нестабильных аминов мы использовали 5-амино-4-карбэтоксипиразолы 13 (в литературе описано получение свободных 5-аминопиразолов декарбоксилированием вицинальных аминокарбоновых кислот). В данном случае в качестве прекурсоров свободных 5-аминопиразолов выступали образующиеся в результате щелочного гидролиза натриевые соли 5-амино-4-пиразолкарбоновых кислот 14, а проведение реакции в уксусной кислоте приводило к их нейтрализации, декарбоксилированию и генерации in situ 5-аминопиразолов. В случае аминопиразолов 13 конденсация с ароматическими альдегидами и кислотой Мельдрума была проведена в сравнительно мягких условиях, в результате чего был получен ряд целевых соединений 15.

Схема 5

Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксусного альдегида 16 позволило впервые получить конденсированные пиразолопиридиноны 17 с трифторметильной группой в пиридиноновом кольце.

Схема 6

Состав и строение рассматриваемых пиразолопиридинонов были подтверждены данными элементного анализа и 1Н ЯМР спектроскопии. В спектрах 1Н ЯМР полученных продуктов наблюдаются характерные сигналы протонов метинового фрагмента в области 3.9-5.1 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.5-3.2 м.д., а также сигналов протонов NH-CO-фрагмента в области 9.9-11.1 м.д., что хорошо согласуется с литературными данными для аналогичных объектов с дигидропиридин-2-оновым фрагментом.

Можно было предположить стандартную последовательность реакций: первоначально происходит присоединение аминопиразола 18 по реакции Михаэля к арилметиленовому производному кислоты Мельдрума 10, затем внутримолекулярная циклизация, сопровождающаяся отщеплением молекул СO2 и ацетона.

Схема 7

Однако рассмотренная схема, на наш взгляд, не отражает всю полноту процессов, протекающих в реакционной смеси. По-видимому, рассматриваемая трехкомпонентная конденсация включает целую совокупность стадий (схема 8), большинство из которых являются обратимыми, что не сопровождаются выделением побочных продуктов, и в конечном итоге не сказывается на выходах пиразолотетрагидропиридинонов.

Схема 8

Отметим, что продукт 19 был выделен из реакционной смеси при непродолжительном времени проведения трехкомпонентной конденсации. Кроме того, мы осуществили целенаправленный синтез соединения 19, основанный на взаимодействии двух эквивалентов аминопиразола 18 с одним эквивалентом альдегида. Последующее введение соединения 19 в реакцию с двумя эквивалентами кислоты Мельдрума и одним эквивалентом альдегида приводило к целевым пиридинонам 20, что, по нашему мнению, свидетельствует об обратимости реакций образования продуктов 19.

Схема 9

Таким образом, предварительные исследования позволили изучить схему протекания реакции и сделать заключение о том, что наиболее эффективно исследуемая конденсация протекает с участием трех компонентов с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя. Удобными прекурсорами аминогетероциклов могут быть натриевые соли вицинальных аминокарбоновых кислот.

Оптимизация способа получения пиразолопиридинонов позволила нам приступить к решению основной задачи диссертации – созданию методов синтеза конденсированных продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, с использованием разнообразных лабильных аминогетероциклов.

2. Синтез дигидротиено[2,3-b]пиридин-6-онов.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»