WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |

Эффективность лечения противотуберкулезными препаратами модели генерализованного туберкулезного воспаления у мышей, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ

К началу периода введения препаратов у всех подопытных животных наблюда-лись клинические признаки туберкулезного процесса и расчетное число КОЕ МБТ, высеваемых из ткани селезенки, в среднем, составляло 1,0х106,42.

В контрольной группе наблюдались клинические признаки развития генерали-зованного туберкулеза, вследствие которого погибло 10 животных.

В лечебных группах введение тестируемых препаратов животные переносили хорошо, равномерно прибавляли в весе, клинических симптомов заболевания, визуально, у них не выявлялось уже к 7-му дню от начала лечения.

На всех сроках исследования наиболее эффективным был изониазид, примене-ние которого способствовало снижению к концу эксперимента числа КОЕ на 52,8%, по сравнению с началом исследования. Меньшую эффективность, по сравнению с изониазидом, показал спарфлоксацин в обеих дозах (50 и 100 мг/кг), снизившие число КОЕ, в среднем, на 46,8%. Использование ломефлоксацина и рифампицина позволило снизить число КОЕ на 40,3% и 29,8%, соответственно. Низкую эффективность показал офлоксацин (300 мг/кг), снизивший число КОЕ на 20,2 %.

Эффективность противотуберкулезного действия спарфлоксацина в комбинации с основными противотуберкулезными препаратами

К началу периода введения (1-й день) у всех подопытных животных наблюда-лись клинические признаки развития туберкулеза.

В контрольной группе наблюдались клинические признаки развития генерали-зованного туберкулеза, вследствие которого погибло, в общей сложности 8 живот-ных из 10.

Распределение тестируемых комбинаций по выраженности бактерицидного действия в отношении МБТ, по сравнению с результатами, полученными до начала введения, выглядит следующим образом:

– для чувствительного к ПТП штамма МБТ (H37Rv): изониазид с рифампицином и спарфлоксацином (снижение КОЕ на 72,3%) > изониазид со спарфлоксацином (снижение КОЕ на 66%) > рифампицин со спарфлоксацином (снижение КОЕ на 59,2%) = изониазид с рифампицином (снижение КОЕ на 57,7%) > спарфлокса-цин (снижение КОЕ на 53%) = изониазид (снижение КОЕ на 51,6%) > рифампи-цин (снижение КОЕ на 42,6%);

– для устойчивого к ПТП штамма МБТ (N128): изониазид с рифампицином и спарфлоксацином (снижение числа КОЕ на 63,6%) > изониазид со спарфлокса-цином (снижение числа КОЕ на 57,4%) > рифампицин со спарфлоксацином (снижение числа КОЕ на 48,9%) > изониазид с рифампицином (снижение числа КОЕ на 42,4%) > изониазид (снижение КОЕ на 39,9%) > спарфлоксацин (сни-жение КОЕ на 34%)> рифампицин (снижение КОЕ на 27,5%)

Сочетание спарфлоксацина с изониазидом характеризуется синергидным эф-фектом взаимодействия.

2. Клинические исследования

В исследование включено 60 больных туберкулезом легких, соответствующих критериям включения. Лица мужского пола, в возрасте 19–51 лет составили 43 (71,7%) пациента, лица женского пола – 17 (28,3%), в возрасте 20–46 лет.

У 16 (26,7,0%) больных выявлен инфильтративный туберкулез легких, у 15 (25,0%) – фиброзно-кавернозный, у 9 (15,0%) – диссеминированный, у 9 (15,0%) – казеозная пневмония, у 11 (18,3%) – туберкулома легких. Распространенный тубер-кулезный процесс в легких выявлен у 49 (81,7%), ограниченный 11 (18,3%). Процесс локализовался у 12 (20,0%) больных в пределах обоих легких, у 21 (35,0%) – одного легкого и у 16 (26,7%) – одной доли легкого. Распространенность в пределах 2 сегментов отмечалась у 11 (18,3%) больных.

У всех 60 больных в мокроте обнаруживалась МБТ (табл.1). У 25 (41,7%) из них установлена МЛУ МБТ к ПТП, причем у 15 (25%) МЛУ носила выраженный, а у 10 (17%) – умеренный характер. У оставшихся 35 (58,3%) пациентов выделенные штаммы МБТ оказались чувствительны к ПТП.

Лекарственно-устойчивые штаммы МБТ чаще выделялись у больных казеозной пневмонией (66,7%) и диссеминированным туберкулезом (66,7%). У больных другими формами туберкулеза легких частота МЛУ была ниже: при фиброзно-кавернозном – у 40,0%, инфильтративном – у 25,0%, при туберкуломе – у 27,3% от общего числа заболевших той или иной формой туберкулеза легких. У большин-ства пациентов – 49 (81,7%), определялись каверны в легких.

У 26 (43,4%) больных (6 (10,0%) казеозной пневмонией, 13 (21,7%) фиброзно-кавернозным, 4 (6,7%) инфильтративным, 3 (5,0%) диссеминированным туберку-лезом легких) из мокроты выделены неспецифические патогенные микроорганиз-мы: Staphylococcus aureus, Streptococсus pneumoniae, Haemophilus influenzae, устойчивые к рифампицину, офлоксацину, аминогликозидам и эритромицину. Во всех случаях мокрота была обильной, носила гнойный характер, в шести случаях имела неприятный гнилостный запах. Сочетание туберкулезной инфекции с неспецифи-ческой значительно отягощало течение заболевания.

У 55 (91,7%) пациентов заболевание начиналось остро, сопровождалось сла-бостью, тахикардией, одышкой разной степени выраженности. У всех больных с острым началом заболевания отмечалось прогрессирующее течение туберкулез-ного процесса. Наблюдались терапевтами и лечились антибиотиками широкого спектра действия на протяжении от 10 до 45 дней 56 (93,3%) больных.

Симптомы интоксикации, в виде повышения температуры тела от субфебриль-ной у 15 до фебрильной у 45 больных, клинически проявлялась слабостью, пот-ливостью, снижением массы тела, депрессивным состоянием. Выраженные симп-томы интоксикации наблюдалась у 55 (91,7%) больных, умеренные – у 5 (8,3%) %) [оценка по системе SAPS – simplified acute physiology score]. Изменения периферической крови определялись у всех 60 пациентов.

Таким образом, в составе включенных в исследование больных преобладали клинические формы туберкулеза легких с распространенным туберкулезным процессом и распадом (81,7%), наличием выраженной интоксикации (91,7%), МЛУ МБТ к ПТП (41,7%), и патогенной неспецифической микрофлоры (43,4%).

Оценка эффективности

Полный курс лечения проведен у 52 (86,7%) из 60 больных, 8 (13,3%) человек выбыли в течение первых 30 дней ввиду возникновения нежелательных реакций. Все чувствительные и устойчивые штаммы МБТ были чувствительны к спарфлок-сацину. Средняя МПК спарфлоксацина составляла для них 0,4±0,1 мкг/мл–1 (точка излома для чувствительности 1 мкг/мл–1). Частота и сроки прекращения бакте-риовыделения, у больных с чувствительными и устойчивыми штаммами МБТ к ПТП, существенно не различались в период через 1 и 3 месяца.

Бактериовыделение прекратилось через 3 месяца лечения у 48 (92,3%) больных. Негативация мокроты, при наличии лекарственной чувствительности МБТ, наблюдалась у 31 (96,9%) больных, а при наличии МЛУ МБТ к ПТП – у 17 (85%). При наблюдении за больными ещё в течение 3-х мес рецидив бактериовыделения был в одном случае.

Для определения достоверности различий в чувствительности к спарфлоксаци-ну (в составе комбинированной терапии) устойчивых и чувствительных (к другим антибиотикам) штаммов МТБ, был применен критерий с поправкой Йетса на непрерывность. Попарно сравнивались две группы, объем каждой соответствовал общему числу пациентов с положительным результатом. Статистических разли-чий не выявлено.

Оценка значимости терапевтического эффекта по показателю негативации мокроты проводилась критерием с поправкой Йетса на непрерывность. Попар-но сравнивались две группы: больные до начала фармакотерапии с группой полу-чавшей лечение на протяжении 30 дней. Обнаруженные различия указывают на эффективность испытуемых режимов фармакотерапии (P<0,01) по исследуемому показателю. Аналогичного сравнения в отношении других групп не проводилось

ввиду очевидной эффективности фармакотерапии начиная с 30-го дня.

Несмотря на наличие значимого эффекта уже на 30-й день, динамика эффек-тивности антибиотикотерапии оставалась положительной вплоть до 60-го дня исследования. В пользу данного факта можно отнести статистические отличия в эффективности терапии по показателю «негативация мокроты» между контроль-ными точками на 30-60 и 30–90 дни исследования. Отличий между аналогичными показателями в контрольных точках 60–90 не выявлено. Анализ проводился крите-рием с поправкой Йетса на непрерывность и поправкой Бонферрони.

Результативным оказалось лечение с применением спарфлоксацина и в отно-шении неспецифической сопутствующей патогенной микрофлоры (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae), которая перес-

тала определяться спустя 14 дней от начала лечения.

Через 7 дней от начала лечения количество отделяемой мокроты достоверно уменьшилось, ее характер изменился с гнойной до слизистой. В дальнейшем, ди-намика этого показателя оставалась значимо положительной (по сравнению каж-дого последующего значения с предыдущим), вплоть до 30-го дня исследования. Отличий между исследуемыми показателями в сроки 30–60–90 дней не было. Различия выявлялись критерием Данна при 5% уровне значимости. В течение 2 мес терапии 26 (50,0%) больных из 52 оцененных, перестали отделять мокроту. При этом рост патогенной неспецифической микрофлоры не возобновлялся.

При терапии с применением спарфлоксацина отмечена положительная динами-ка исчезновения симптомов интоксикации (к 30 дню – у 8 (14,8%), к 60 дню – у 21 (40,4%), к 90 дню – у 46 (88,5%) больных). При анализе данных критерием Z эффективность антибиотикотерапии, по показателю исчезновения симптомов интоксикации, выявлялась через месяц и положительная динамика у пациентов сохранялась до конца исследования (P<0,05).

Выраженность динамики рентгенологической картины зависела от характера, распространенности воспалительного процесса в легких, степени лекарственной устойчивости МБТ. По данным КТ-исследования через месяц лечения у больных, как с умеренной, так и с выраженной лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП, отмечалось частичное рассасывание инфильтративных изменений в легких, уменьшение размера очагов, фокусов, истончение стенок каверн при их наличии. В течение последующих двух месяцев наблюдалась дальнейшая регрессия казеоз-но-пневмонических очагов с формированием тонкостенных каверн.

По данным КТ-исследования к 3-му месяцу лечения, среди больных с кавернами в легких (n=49), закрытие полостей распада у лиц с МЛУ наблюдалось у 15 (30,6%), а при сохраненной чувствительности МБТ к ПТП – у 19 (38,8%). При ка-

а) б) Рисунок 4

Компьютерная томограмма больного К., 39 лет, с интерстициальным диссеминированным туберкулезом (лимфогенно-бронхогенным) легких до лечения (а) и через 3 мес. лечения (б).

а) б) Рисунок 5

Компьютерная томограмма больной Л., 24 года, с казеозной пневмонией левого легкого до лечения (а) и через 3 мес. лечения (б).

а) б) Рисунок 6

Компьютерная томограмма больного М., 42 года, с фиброзно-кавернозным тубер-кулезом верхней доли правого легкого до лечения (а) и через 3 мес. лечения (б)

зеозной пневмонии с кавернизацией у 15-ти больных из 23-х, острые каверны за 3-и месяца лечения трансформировались в тонкостенные полости.

Терапия, с включением спарфлоксацина, позволила за 3 месяца подготовить 3 из 9 пациентов казеозной пневмонией и 9 (60,0%) из 15 больных фиброзно-кавернозным туберкулезом к операции. Лишь у одного больного с распространен-ной казеозной пневмонией и наличием множественной лекарственной устой-чивости через 2 месяца после отмены спарфлоксацина наблюдалось обострение процесса и возобновление бактериовыделения.

На рис.4-6 представлены несколько клинических наблюдений, демонстрирую-щих эффективность комплексной противотуберкулезной терапии с включением спарфлоксацина.

Оценка безопасности

Безопасность клинического применения противотуберкулезных схем с исполь-зованием спарфлоксацина оценена у всех больных. Нежелательные явления, обусловленные комбинированной терапией ПТП, наблюдались у 8 (13,3%) в течение первого месяца лечения. У 2-х пациентов развились диспепсические явления на протионамид, проявившиеся тошнотой, рвотой, диареей. Медикамен-тозный гепатит отмечен у 2-х пациентов на рифампицин. Клинические симптомы поражения печени отсутствовали. Наблюдалось увеличение активности аланино-вой и аспарагиновой трансаминаз в 3 раза. Пигментная и белково-синтетическая функции печени не нарушены. Нормализация лабораторных показателей актив-ности печени произошла в течение 8 дней. Нежелательные реакции на пиразин-амид проявлялись болью в суставах у 2 пациентов, которые через 8 дней после отмены препаратов исчезли. Нежелательные явления на спарфлоксацин зарегист-рированы у 2 (3,3%) больных.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»