WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |

Хайменова Татьяна Юрьевна

“Современные подходы к химиотерапии больных туберкулезом легких и возможности повышения эффективности лечения (клинико-экспериментальное исследование)”

14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология

14.00.26 – Фтизиатрия

медицинские науки

Д 208.072.01

117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Предполагаемая дата защиты – 12 мая 2009 года.

Выставлено на сайт –

Автореферат (документ Word – 410 kb)

На правах рукописи

Хайменова Татьяна Юрьевна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИОТЕРАПИИ

БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ И ВОЗМОЖНОСТИ

ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.25

Фармакология, клиническая фармакология

14.00.26

Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2009

абота выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Российский государственный медицинский

университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

чл.-кор. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Белоусов Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор

Соколова Галина Борисовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор

Дорожкова Инна Рафаиловна

доктор медицинских наук, профессор

Ушкалова Елена Андреевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «12» мая 2009 г. в 14 ч. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.)


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.)


Автореферат разослан «19» марта 2009 г.


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Джанашия П.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), туберкулёз занимает первое место в списке социально-значимых и социально-обусловленных заболеваний, являясь ведущей причиной смерти от инфекционных заболеваний, лидируя среди причин смерти от единичного инфекционного агента – микобактерии туберкулеза (Mycobacteria tuberculosis – МБТ). По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируют около 8,4 миллиона новых случаев заболевания туберкулезом и, примерно, 3 миллиона человек умирают от этого заболевания, причем в 87,7% случаев это люди трудоспособного возраста. По прогнозу ВОЗ к 2030 году ожидается 199241 млн. новых случаев заболевания, от 67 до 87 млн. из которых закончатся летальным исходом.

Важной проблемой в лечении туберкулеза являются пациенты с тяжелой непереносимостью противотуберкулезных препаратов (ПТП) первого ряда [Мишин В.Ю., 2003; Новикова Т.И., 2001]. Три наиболее важных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид) обладают гепатотоксичностью [Schaberg T., 1996]. Потребность в отмене, по крайней мере, одного основного препарата из-за развития побочных эффектов возникает в 26% случаев [Гельберг И.С., 2002; Мишин В.Ю., 2003]. Поскольку пациентам с непереносимостью ПТП первой линии требуется комбинированная терапия не менее чем тремя активными препаратами, необходимо подбирать высокоэффективные средства, обладающие минимальным токсическим профилем, с адекватной переносимостью больными и хорошей совместимостью с основными ПТП.

Увеличение числа штаммов МБТ с множественной лекарственной устойчи-востью (МЛУ) к основным ПТП [Борисов С.Е., 2000; Соколова Г.Б., 2006; Iseman M.D., 2002], связанная, в первую очередь, с назначением неадекватной противо-туберкулезной терапии и непереносимостью основных препаратов, требует модификации стандартных режимов терапии туберкулеза.

Важное место в лечении туберкулеза легких заняли фторхинолоны, применя-ющиеся для лечения туберкулеза легких с сохраненной чувствительностью МБТ, но непереносимостью первой линии терапии больными, или с множественной лекарственной устойчивостью МБТ. Помимо высокой антимикобактериальной активности они обладают низкой частотой развития нежелательных явлений. Но, в свою очередь, к фторхинолам первого и второго поколений у МБТ постепенно вырабатывается устойчивость, которая, в настоящее время, может достигать 17% [Соколова Г.Б., 2000]. Кроме того, фторхинолонам свойственна перекрестная устойчивость как внутри генерации, так и между поколениями, что существенно затрудняет выбор препарата для терапии туберкулеза.

Среди применяющихся только в коротких курсах для лечения заболеваний органов дыхания фторхинолонов, высокую антимикобактериальную активность в исследованиях in vitro и in vivo, показал спарфлоксацин. Он не обладает перекрестной устойчивостью с другими фторхинолонами и имеет широкий спектр антибактериальной активности в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Фармакокинетические свойства спарфлоксацина обеспечивают высокую биодоступность и хорошее проникновение в ткани и альвеолярные макрофаги. Эти свойства позволили рассмотреть спарфлоксацин в качестве противотуберкулезного фторхинолона, использование которого может расширить возможности современной химиотерапии туберкулеза легких.

В литературе встречаются единичные исследования, посвященные изучению спарфлоксацина для лечения туберкулеза. Но они не носят системного характера, не позволяют создать достоверную картину эффективности и безопасности при-менения препарата в длительных курсах терапии туберкулеза легких. Не проведе-но адекватных исследований токсических свойств препарата, обосновывающих возможность его применения в длительных режимах химиотерапии. Не опреде-лен режим его использования в комплексной химиотерапии туберкулеза легких. В связи с недостаточной изученностью препарата, международными и Российскими регуляторными органами не выдавалось разрешение на клиническое применение спарфлоксацина для лечения туберкулеза легких.

Цель исследования

Научное обоснование эффективности и безопасности клинического примене-ния спарфлоксацина в схемах химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких.

Задачи исследования

1. Изучить общетоксические свойства спарфлоксацина в режиме длительного применения.

2. Дать оценку противотуберкулёзной активности спарфлоксацина in vitro в отношении чувствительных и лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis.

3. Оценить эффективность спарфлоксацина при лекарственно-устойчивом туберкулёзе в эксперименте.

4. Установить характер взаимодействия спарфлоксацина с основными противотуберкулезными препаратами в комбинации и оценить её эффективность в экспериментальных условиях.

5. Оценить эффективность и безопасность комбинированных химиотерапевтических режимов с применением спарфлоксацина при лечении больных туберкулезом легких.

Научная новизна

Изучены токсические эффекты длительного применения спарфлоксацина в эксперименте, профиль которых позволяет безопасно применять спарфлоксацин в клинической практике в течение трех месяцев.

На экспериментальной модели туберкулезного процесса определена эффективная терапевтическая доза, с её экстраполяцией на человека для достижения максимального терапевтического эффекта при установленном уровне безопасности. Выявлен синергидный характер антимикобактериального эффекта при сочетании спарфлоксацина с изониазидом и рифампицином.

На модели генерализованного туберкулезного процесса у мышей, вызванного чувствительными и устойчивыми штаммами M. tuberculosis, установлена высокая эффективность спарфлоксацина в сочетании с изониазидом и рифампицином, превосходящая ломефлоксацин.

На основании результатов экспериментальных и клинических исследований да-

но научное обоснование клинической эффективности и безопасности применения спарфлоксацина в длительных схемах химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких с сохраненной чувствительностью возбудителя или с множественной лекарственной устойчивостью.

Основываясь на представленных результатах проведенных нами исследований Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора рекомендовал спарфлоксацин для лечения туберкулеза легких (решение №90277 от 02.11.2006 г.), что позволило впервые в мире внести возможность применения спарфлоксацина для лечения туберкулеза легких в Инструкцию по медицинскому применению препарата (П№011913/01-070807).

Научно-практическая значимость работы

1. Установлен дозозависимый антимикобактериальный эффект с максимумом терапевтического действия и достаточность однократного приема суточной дозы (200 мг) препарата.

2. Синергидный характер взаимодействия спарфлоксацина с изониазидом и риф-ампицином доказывает целесообразность клинического использования этой комбинации для повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких.

3. Доказана возможность повышения эффективности лечения туберкулеза легких спарфлоксацином в комбинации с противотуберкулезными препаратами при удовлетворительной переносимости режима.

4. Согласно инструкции по медицинскому применению спарфлоксацин разрешено использовать в составе комплексной терапии с противотуберкулезными препаратами для лечения лекарственно-чувствительного, при непереносимости терапии первой линии, и лекарственно-устойчивого туберкулёза легких, в дозе: в первый день 400 мг однократно, далее по 200 мг в день в течение 3-х месяцев.

5. Установлено сочетанное воздействие спарфлоксацина на возбудителя туберкулеза и на неспецифическую микрофлору, осложняющую течение основного процесса.

Реализация результатов работы

На основании комплекса проведенных доклинических и клинических исследований Росздравнадзор утвердил использование спарфлоксацина для лечения туберкулеза легких у больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к основным ПТП или при непереносимости препаратов первой линии. Внесены соответствующие изменения в типовую клинико-фармацевтическую статью государственного реестра лекарственных средств РФ и инструкцию по медицинскому применению препарата.

Материалы диссертационного исследования используются в работе клиники и НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, в процессе обучения студентов на кафедре фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова и на кафедре клинической фармакологии РГМУ.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседаниях кафедр (фти-

зиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова и клинической фармакологии РГМУ),

"XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2007 г.), VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» и III Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в российских журналах.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 23 рисунка и 47 таблиц, включает в себя: введение, обзор литературы, методы и объем исследования, две главы собственных исследований (экспериментальную и клиническую), обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, состоящий из 64 отечественных и 134 зарубежных источников.

Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы и объем исследования

1. Экспериментальные исследования

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»