WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |

Элиминация и атрофия эндокриноцитов сопровождаются явлениями нарастающей стромальной пролиферации, развивающейся в паренхиме железы. Данное явление носит явный компенсаторный характер и является результатом цитокиновой агрессии в отношении паренхимы эндокринных органов. При этом пролиферация соединительной ткани возмещает не только убыль паренхимы, но и имеет определенное местно-стабилизирующее значение для оставшихся активных эндокриноцитов. Сосудистые нарушения имеют явно неспецифический характер и вызваны как цитокиновой агрессией, так и первичной природой эндогенной интоксикации. Данный механизм можно рассматривать как первичный для ряда дисметаболических, токсических и гипоксических повреждений эндокриноцитов. Сформировавшаяся полигландулярная эндокринопатия приводит к появлению в кровеносном русле ЭТС, которые оказывают вторичное повреждающее действие на органы-мишени и органы эндокринной системы (рис. 8).

Переходя к вопросу о механизмах повреждения органов эндокринной системы, следует сказать, что мы старались выделить наиболее значимые и типовые процессы, присущие большинству.

Говоря о роли NO-зависимой эндотелиальной дисфункции в механизме сосудистых реакций, морфологически выраженных в виде перивасулярного отека, полнокровия капилляров, очагов кровоизлияния, увеличения ОД соединительной ткани, которые выявлены при хроническом ЭТ во всех изученных эндокринных органах, необходимо подчеркнуть ее двойственное действие. С одной стороны, оксид азота является стимулятором фибропластических процессов, способствует прогрессированию стромальной пролиферации и активно участвует в капиллярогенезе [Голиков П.П., 2004; Дунай В.И., 2007].

С другой стороны, избыточное содержание оксида азота приводит к активации перекисного окисления липидов, вследствие этого образуется ряд токсических соединений, в том числе (при взаимодействие с супероксид-радикалами) – пероксинитрит, который является проапоптическим фактором [Мойбенко А.А. с соавт., 2005; Fan J. et al., 2002; Morishima N. et al., 2002].

Фрагменты поврежденного эндотелия совпадали с участками скопления NOS-3-позитивных клеток на территории всех изученных органов эндокринной системы. Обнаруженное увеличение экспрессии NOS-3 в местах повышенной стромальной пролиферации, является дополнительным свидетельством апоптической гибели эдокриноцитов и компенсаторном замещении функциональной паренхимы соединительной тканью.

Таким образом, NO-зависимая эндотелиальная дисфункция является существенным компонентом в развитии патологических изменений в эндокринных органах при хроническом ЭТ. Она максимально выражена в надпочечниках и гонадах, меньше - в инсулярном аппарате поджелудочной железы и гипофиза, и не имеет практического значения в щитовидной железе.

Проведенные исследования показали, что одним из ведущих механизмом устранения эндокриноцитов при хроническом ЭТ является ФНО-зависимый апоптоз. В базофильных аденоцитах гипофиза, щитовидной железе и яичниках на всех сроках эксперимента выявлялась гиперэкспрессия TRAIL (Apo 2L), запускающего механизм апоптоза, и нарастающая по мере увеличения длительности эксперимента. Его наличие означало появление чувствительности клетки к основному эндогенному посреднику ЛПС - ФНО. Параллельно увеличивалось количество иммунопозитивных клеток против каспазы-3, которая является ключевым маркером апоптоза. С момента преобразования проскаспазы-3 и активации каспазы-3, процесс гибели клетки становится необратимым [Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М., 2003; Zucco F., 1996; Van Delft M.F., Huang D.C., 2006]. Таким образом, ведущим механизмом гибели эндокриноцитов при хроническом ЭТ в аденогипофизе, ЩЖ и яичниках являлся ФНО-зависимый апоптоз.

В тоже время в надпочечниках, семенниках и островках поджелудочной железы количество иммунопозитивных клеток против основных маркеров ФНО-зависимого апоптоза не имело достоверных различий с интактной группой. Мы полагаем, что в различных органах эндокринной системы количество рецепторов TRAIL, располагающихся на цитоплазматической мембране, вариабельно. Более того, в динамике ЭТ оно может изменяться неоднозначным и даже разнонаправленным образом. Вследствие этого, несмотря на идентичность воздействия ЭТС по длительности и концентрации, мы наблюдали различия в механизмах гибели эндокриноцитов.

Морфофункциональные изменения органов эндокринной системы при экспериментальной коррекции эндокринного дисбаланса у крыс при хроническом эндотоксикозе.

В результате проведенного анализа установлено, что наиболее значимыми гормонами, недостаток которых негативно отражается на выраженности эндогенной интоксикации и тяжести хронического ЭТ, являются кортизол, инсулин и эстрадиол. Если введение глюкокортикоидов и инсулина широко применяется в комплексном лечении сепсиса и состояний, сопровождающихся хронической эндогенной интоксикацией [Cooper M.S., Stewart P.M., 2003; Balk R.A., 2003; Briegel J. et al., 2004], то в отношении эстрогенов в качестве протективных препаратов при СПОН литературных данных нет. Повышенное содержание Т3 и Т4 в периферической крови усиливает эндогенную интоксикацию и является фактором, способствующим развитию органопатологии. Логично предположить, что одним из путей коррекции эндокринопатии при хроническом ЭТ может стать медикаментозное снижение уровня тиреоидных гормонов. Эти моменты послужили побудительным мотивом для проведения пробной патогенетической терапии эндокринопатии, возникшей при хроническом ЭТ, с помощью тиреостатиков и эстрогенов.

При микроскопическом исследовании печени и почек у крыс с хроническим ЭТ на фоне коррекции эндокринопатии были выявлены менее выраженные патологические изменения, чем в группе без коррекции. Применение тиреостатиков вызывало снижение убыли гепатоцитов на 21,6% и уменьшение прироста соединительной ткани - на 17,9%.

Коррекция эстрогенами, также приводила к уменьшению убыли гепатоцитов и уменьшению ОД соединительной ткани в печени, по сравнению с базовой моделью ЭТ, но в меньшей степени, чем тиреостатики (на 15,4 и 8,3%, соответственно). В почках введение эстрогенов сопровождалось уменьшением прироста ОД интерстициальной ткани, и к 90-м сут эксперимента (90-е сут) этот показатель был на 36,6% меньше, чем при ЭТ без коррекции. Склерозированные клубочки обнаруживались лишь на 90-е сут ЭТ, в то время как у крыс базовой модели они определялись на всех сроках эксперимента. Применение тиреостатиков снижало прирост ОД интерстициальной ткани почек лишь на 5,1% и уменьшало количество склерозированных клубочков на 23,7%, по сравнению с показателями морфометрии почек у крыс с хроническим ЭТ без коррекции эндокринопатии.

При изучении биохимических маркеров хронического ЭТ установлено, что при коррекции эндокринопатии как тиреостатиками, так и эстрогенами, происходило частичное уменьшение показателей выраженности эндогенной интоксикации (табл. 5).

Таблица 5

Биохимические показатели выраженности хронического эндотоксикоза

у крыс на фоне коррекции эндокринопатии (M±m)

Хронический

эндотоксикоз

Сроки эксперимента

30 сут

60 сут

90 сут

ВСММ, усл. ед. (контроль 0,16 ± 0,02)

Без коррекции

С коррекцией

тиреостатиками

С коррекцией

эстрогенами

0,43 ± 0,05*

0,23±0,03*#

0,21±0,03*#

0,49± 0,05*

0,28±0,01*#

0,25±0,01*#

0,51 ± 0,06*

0,31±0,01*#

0,27±0,01*#

Олигопептиды, мг/л (контроль 115,5 ± 13,8)

Без коррекции

С коррекцией

тиреостатиками

С коррекцией

эстрогенами

268,5 ± 29,8*

160,17±9,2*#

125,8±3,11*#

289,4 ± 30,5*

180,32±3,51*#

171,99±4,05*#

291,0 ± 36,4*

220,27±9,2*#

190,33±5,1*#

МДА, ммоль/л (контроль 5,33 ± 0,43)

Без коррекции

С коррекцией

тиреостатиками

С коррекцией

эстрогенами

11,40 ± 0,94*

8,19±0,91*

6,51±0,09#

10,53 ± 1,25*

8,93±0,91*

7,32±0,09*

11,08 ± 1,35*

8,99±0,11*#

8,05±0,08*#

Примечание. Здесь и далее * - Р<0,05 по сравнению с показателями в контроле;

# - Р<0,05 по сравнению с показателем соответствующего срока базовой модели

Тиреостатики и эстрогены уменьшали выраженность признаков повреждения PV ядра гипоталамуса. Снижение ОД нейронов (к 90-м суткам ЭТ без коррекции – на 46,0%) при использовании тиреостатиков и, в особенности, эстрогенов не было столь выражено (снижение на 19,1% и 8,1%, соответственно). Аналогичным образом тиреостатики и эстрогены частично корректировали уменьшение размеров ядер крупноклеточной части PV, характерное для ЭТ. Как эстрогены, так и тиреостатики практически полностью устраняли прирост коэффициента микроглия/нейрон в PV ядре гипоталамуса.

В аденогипофизе введение тиреостатиков и эстрогенов при хроническом ЭТ приводило к уменьшению прироста ацидофильных аденоцитов, сопровождалось приростом ОД базофильных аденоцитов, в то время как в отношении остальных морфометрических показателей существенных различий с группой без коррекции не выявлялось.

Структурные изменения, выявленные в надпочечниках крыс при хроническом ЭТ на фоне проводимой патогенетической коррекции, свидетельствовали о том, что использование тиреостатиков (а в еще большей степени – эстрогенов) способствовало частичному ослаблению процессов повреждения эндокриноцитов, атрофии и стромальной пролиферации во всех зонах коркового вещества надпочечников, а также ослабляло гипертрофию, сосудистые реакции и процессы повреждения в мозговом веществе надпочечников, свойственные хроническому ЭТ.

Патогенетическая терапия (к 90-м сут ЭТ) позволила частично скорректировать изменения гормонального профиля адреналовой оси (табл. 6).

Таблица 6

Изменения гормонального профиля адреналовой оси в периферической крови

при хроническом эндотоксикозе у крыс на фоне коррекции эндокринопатии (M±m)

Хронический

эндотоксикоз

Сроки эксперимента

30 сут

60 сут

90 сут

АКТГ, пг/мл (контроль 3,14 ± 0,02)

Без коррекции

С коррекцией

тиреостатиками

С коррекцией

эстрогенами

3,38 ± 0,09

2,91±0,09

6,41±0,09*#

4,13± 0,37

9,93±0,09*#

3,55±0,09*

5,50 ± 0,58*

3,57±0,08#

3,30±0,08#

Кортизол, нмоль/л (контроль 22,15 ± 0,18)

Без коррекции

С коррекцией

тиреостатиками

С коррекцией

эстрогенами

96,69± 12,15*

35,15±1,3*#

44,17±1,1*#

56,47 ± 5,98*#

33,55±0,99*#

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»