WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

2.1.3 Реакция аминометилирования циклогексанона в условиях МВО

Нами была изучена реакция аминометилирования циклогексанона в условиях МВО различными вторичными аминами по схеме:

Установлено, что изучаемые реакции в условиях МВО протекают в течение 10-15 минут. Наибольшие выходы соответствующих аминометилкетонов (22-25) (46-61%) достигаются при мощности излучения 350 Вт.

В связи с тем, что соединения (22-25) гигроскопичны, что существенно затрудняет их выделение, продукты были введены во взаимодействие с 2,4-динитрофенилгидразином. Структура и строение полученных 2,4-динитро-фенилгидразонов (26-29) были доказаны данными ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии.

2.1.4 Реакция N-H аминометилирования в условиях МВО

Представлялось интересным изучение реакции N-H аминометилирования в условиях МВО на примере изучаемых вторичных аминов без растворителя. В качестве карбонильной компоненты были выбраны алифатические и ароматические альдегиды.

Синтез аминалей проводился при мощности излучения от 70 до 350 Вт и времени от 3 до 5 минут. Установлено, что параформ вступает в реакцию N-Н аминометилирования со всеми исследуемыми аминами. В случае ароматических альдегидов в реакцию N-Н аминометилирования легко вступают только морфолин и пиперидин. Синтезированные соединения прошли испытание на ростстимулирующую активность. Дианабазинилметан (33) оказал выраженную ростстимулирующую активность при концентрации 10 мг/л, сравнимую с активностью акпинола (эталона).

2.2 Реакция окисления в условиях МВО

Изучены реакции окисления пиридина и его производных, а также 2-фенилхиноксалина перекисью водорода в условиях МВО. Рассмотрена реакция окисления 4-метилпиридина азотной кислотой в условиях МВО.

2.2.1 Синтез N-окисей азотсодержащих гетероциклов

В условиях МВО изучены реакции окисления пиридина и 4-метилпиридина перекисью водорода в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что N-окиси пиридина (38) и 4-метилпиридина (39) удается синтезировать за 20 минут при мощности излучения 70 Вт, при этом выходы продуктов составляют 85,2% и 87,5% соответственно.

Изучена возможность синтеза N-окисей никотиновой (40) и изоникотиновой кислот (41), амида никотиновой кислоты (42), а также 1,4-ди-N-окиси 2-фенилхиноксалина (43) в условиях МВО.

В условиях конвекционного нагрева проведение реакции окисления требует жестких условий и больших затрат времени (12-16 ч). Нами установлено, что проведением реакции в условиях МВО удается синтезировать N-окиси (38-43) за гораздо меньший промежуток времени (20-30 мин) при мощности излучения 70Вт с выходами 70-87%.

Нами изучена реакция окисления анабазина 30%-ным раствором перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты в условиях МВО.

Установлено, что в условиях МВО удается сократить время реакции с 24 ч до 30 минут при мощности облучения 70 Вт. В результате с выходом 65%, сопоставимым с выходом в классических условиях, был получен продукт окисления анабазина (44). Ру-N-окись -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты (44) представляет собой белое порошкообразное вещество, плохо растворимое в воде, спирте, органических растворителях (кроме ДМФА).

Изучение процесса окисления дианабазинилметана (33) с применением МВ-активации показало, что действие перекиси водорода в условиях МВО при мощности 70Вт в течение 30 минут приводит к разрушению метиленового мостика с последующим окислением молекулы анабазина, с образованием соединения (44) - Ру-N-окиси -оксимино--(пиридил-3)-валериановой кислоты.

2.2.2 Синтез изоникотиновой кислоты в условиях МВО

Нами был разработан новый метод получения изоникотиновой кислоты (ИНК) окислением 4-метилпиридина разбавленной азотной кислотой в условиях МВО. Общая методика синтеза ИНК (45) заключается в микроволновой активации смеси 4-метилпиридина и разбавленной азотной кислоты на подложке силикагеля. Наибольшие выходы (30%) были достигнуты при применении мощности излучения 70Вт в течение 20 минут.

Преимуществами метода получения ИНК в условиях МВО являются: высокая скорость процесса, значительное уменьшение реакционного времени, низкая энергоемкость, простота технологического аппаратного оформления.

2.3 Синтез противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВО

Промышленный метод синтеза «Изониазида» имеет следующие недостатки: многостадийность метода, большие затраты реактивов, растворителей на единицу конечного продукта; образование требующих утилизации побочных продуктов, необходимость в регенерации растворителей. При этом выход конечного продукта составляет 63-68%.

Известно, что изоникотиновая кислота не взаимодействует в молекулой гидразина в условиях конвекционного нагрева. Нами была изучена реакция получения гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) (45) в условиях МВО по следующей схеме:

В результате проведенных исследований нам удалось синтезировать ГИНК при взаимодействии изоникотиновой кислоты с 75%-ным раствором гидразин-гидрата (заявка на инновационный патент №1438.1 от 29.12.2008г.)

Установлено, что при проведении реакции взаимодействия никотиновой кислоты с гидразин-гидратом в аналогичных условиях ожидаемый продукт – гидразид никотиновой кислоты, не образуется. Анализ потенциала распределения электронной плотности показал, что в изоникотиновой кислоте есть четкое распределение зарядов, с образованием диполя, направление которого лежит вдоль связи С-ОН. Это способствует селективной активации карбоксильной группы в реакции с гидразином. В случае никотиновой кислоты плотность распределения электронов карбоксильной группы образует единое поле с остальной частью молекулы, что препятствует избирательному поглощению МВИ, и, как следствие, не приводит к образованию гидразида никотиновой кислоты.

2.3.1 Поиск оптимальных условий синтеза ГИНКа методом математического планирования эксперимента Протодъяконова-Малышева

Синтез ГИНКа проводили с использованием метода математического планирования эксперимента и статистической обработки экспериментальных данных Протодъяконова-Малышева. Эксперименты проводились по трехфакторной матрице на пяти уровнях. Результаты оценивались по выходу ГИНКа при влиянии следующих факторов: мощность излучения (Yw), время облучения (Y), коэффициент избытка гидразин-гидрата (Yk).

Рисунок 2 - Точечные графики и кривые аппроксимации для оптимизации процесса синтеза ГИНКа

Таким образом, обобщенное уравнение Протодъяконова для процесса синтеза «Изониазида» можно представить следующим образом (1):

(1)

На основании проведенных исследований установлены следующие оптимальные условия синтеза ГИНКа: мощность излучения – 600 Вт, время облучения – 10 мин, коэффициент избытка гидразин-гидрата – 2. Выход ГИНКа составляет – 30%.

2.3.2 Компьютерное моделирование реакции гидразинолиза ИНК

С использованием методов компьютерного моделирования (HyperChem 7.0, Mopac 7.0), был осуществлен расчет энергии образования исходных и конечных продуктов, энергии образования переходного состояния процесса гидразинолиза ИНК. Предложены два пути образования ГИНКа: перегруппировка соли в конечный продукт; замещение гидразином гидроксильной группы по нуклеофильному механизму – взаимодействием электронной пары атома азота по карбонильному атому углерода. Из данных графика (рисунок 3) следует, что энергия образования исходных продуктов составляет -36,01 ккал/моль. Это на 4 ккал/моль больше энергии образования конечных продуктов. Таким образом, в условиях термодинамического контроля должна существовать равновесная смесь исходных и конечных продуктов, что и наблюдается в ходе проведения эксперимента.

Энергии активации прямых и обратных процессов отличаются на 4 ккал/моль и составляют соответственно 55 и 59 (направление А) для первого направления и 68 и 64 ккал/моль для второго направления (В) течения реакции. На основании расчетов и известных литературных данных можно сделать вывод о том, что решающую роль в образовании ГИНКа играет специфический микроволновой эффект. Незначительная разница в энергиях активации прямой и обратной реакции (4 ккал/моль) показывает, что реакция гидразинолиза ИНК является обратимой.

Рисунок 3 - График зависимости энергии образования от координаты реакции

2.3.3 Анализ метода получения ГИНКа в условиях МВО с позиций концепции «Зеленая химия»

В этом разделе нами рассмотрено преимущество метода получения «Изониазида» (46) в условиях МВО по сравнению с классическим методом с позиций концепции «Зеленая химия». Нами была рассчитана количественная характеристика – величина атомной экономии для реакции гидразинолиза ИНК (45). В качестве метода сравнения можно рассмотреть классический метод получения ГИНКа, описанный в разделе 2.3.

Суммарное уравнение классического метода получения ГИНКа:

Реагенты: Mr (ИНК) = 123; Mr (POCl3) = 153,5; Mr (C2H5OH) = 46, Mr (N2H4*H2O) = 50. Продукт: Mr (ГИНК) = 137. Атомная экономия классического метода получения ГИНКа составляет 36,77%.

(2)

Суммарное уравнение метода получения ГИНКа в условиях МВО:

Реагенты: Mr (ИНК) = 123; Mr (N2H4*H2O) = 50. Продукт: Mr (ГИНК) = 137.

(3)

Атомная экономия метода получения ГИНКа (46) в условиях МВО – 74,86%, что в два раза больше чем в классических условиях. Таким образом, проведенный анализ и расчеты показали, что предложенный способ синтеза известного противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВО является методом, отвечающим требованиям экологической чистоты и безопасности концепции «Зеленая химия».

2.3.6 Синтез противотуберкулезных препаратов «Фтивазид» и «Метазид» в условиях МВО

Производные ГИНКа – «Фтивазид» (47) и «Метазид» (48) – являются проверенными и эффективными лекарственными препаратами, применяемыми в лечении туберкулеза. Нами был изучен способ синтеза этих соединений в условиях МВО по следующей схеме:

Конвекционный метод синтеза изоникотиноил-(3-метокси-4-оксибензаль)-гидразона («Фтивазид») заключался во взаимодействии ГИНКа и ванилина в течение 3 часов при температуре 500С. Установлено, что в условиях МВО удается синтезировать соединение (47) в течение 1-2 мин при мощности излучения 360Вт с выходом 97%.

Производное ГИНКа – бис-изоникотиноил-гидразинометан («Метазид») в классических условиях получают при нагревании смеси ГИНКа и 37% раствора формалина в течение 1,5 часов при температуре 60-800С. При применении МВ-активации удается синтезировать соединение (48) за 30 секунд при мощности МВИ – 360 Вт. Выход «Метазида» составляет 95%.

Физико-химические константы и данные ИК-спектров «Фтивазида» и «Метазида» совпали с ранее описанными в литературе. Таким образом, можно утверждать об эффективности использования МВО для синтеза известных противотуберкулезных препаратов «Фтивазид» и «Метазид».

3 Экспериментальная часть

Раздел содержит описание проведенных исследований – методики синтезов, выделения и очистки изученных соединений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка полноты выполнения поставленных задач. Поставленные в ходе исследований задачи выполнены полностью: разработаны новые, экологически безопасные и экономически рентабельные, соответствующие концепции «Зеленая химия» способы проведения органических реакций. Разработаны микроволновые методы проведения реакции аминометилирования по Манниху, окисления азотсодержащих гетероциклов, гидразинолиза изоникотиновой кислоты. Предложены оптимальные условия получения противотуберкулезного препарата «Изониазид» и его производных. Изучено влияние МВО на характер и полноту протекания химической реакции, скорость исследуемых процессов.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработанные методы проведения реакции аминометилирования, окисления, синтеза ГИНКа характеризуются высокими выходами конечных продуктов и интенсивностью процессов, простотой аппаратного оформления и воспроизводимостью, и могут быть рекомендованы для синтеза описанных соединений в лабораторных условиях. Описанные в работе методики синтеза N-окисей гетероциклов пиридинового ряда, ИНК могут быть рекомендованы для дальнейших исследований. Разработанный метод синтеза противотуберкулезного препарата «Изониазид» и его производных «Фтивазид» и «Метазид» нуждается в детальном изучении и может быть внедрен в производство.

Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области. Впервые была применена микроволновая активация в реакциях получения N-окисей азотсодержащих гетероциклов пиридинового ряда, в синтезе ИНК. Впервые изучен гидразинолиз ИНК с получением противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях МВО. По показателям времени, расхода реактивов полученные результаты превосходят известные классические методы органического синтеза. Взаимодействие ИНК с гидразин-гидратом в классических условиях не протекает, а применение МВА в реакции гидразинолиза в литературе не описано. Эти результаты сравнимы с лучшими достижениями в области органического синтеза в условиях МВО.

По итогам проведенной научно-исследовательской работы по разработке новых методик проведения некоторых органических реакций можно сделать следующие выводы:

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»