WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |

Обозначения: – увеличение; – достоверное увеличение (р<0,01); – уменьшение; – достоверное уменьшение (р<0,01); – без изменений.

ном, тогда как у больных при терапии галоперидолом и кветиапином обнаруживаются противоположные тенденции. Эти данные позволяют высказать предположение о том, что с увеличением длительности воздействия нейролептиков на рецепторы моноаминов начинает восстанавливаться баланс между серотонинергической и норадренергической системами, которые находятся в реципрокных отношениях, в результате чего, с одной стороны, «нивелируется» влияние этих моноаминов на секрецию тиролиберина, а с другой – норадренергическая система начинает оказывать большее влияние на секрецию тиролиберина. При этом активность ДА-системы, вероятно, остается сниженной, что при терапии рисперидоном и приводит к увеличению содержания ТТГ. Повышение содержания ТТГ при терапии клозапином является компенсаторным и связано с более выраженным влиянием препарата на ГГТ-ось на различных уровнях. Это подтверждается снижением уровня Т4 св., снижением секреторного резерва гипофиза на 75% у женщин, подтвержденное TRH-тестом, а также дозозависимым влиянием препарата (r= –0,52; p=0,003) на уровень ТТГ. Разнонаправленность и незначительность колебаний уровня ТТГ при терапии оланзапином и амисульпридом свидетельствует о меньшем их влиянии на процессы центральной регуляции ГГТ-оси, что связано с более слабым влиянием на монаминергические системы у оланзапина и отсутствием его у амисульприда.

В тоже время нарушение функционирования тиреоидной оси по принципу обратной связи (периферический уровень) наблюдается у больных при терапии клозапином и амисульпридом на всех ее этапах, на 3-4 неделе терапии галоперидолом и на 6-8 неделе терапии рисперидоном. Терапия оланзапином и кветиапином не оказывает заметного влияния на регуляцию ГГТ-системы на уровне гипофиз – щитовидная железа и указывает на сохранность обратной связи между ТТГ и Т4 св., что выражается в однонаправленности изменений уровней указанных гормонов.

Анализ динамики уровней Т4 св. показал, что терапия клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом у женщин вызывает статистически значимое снижение показателей этого гормона к 6-8 неделе терапии в 51%-68% случаев, причем в 20%-32% случаев уровни Т4 св. оказались ниже референтных показателей (<10 пмоль/л). Корреляционный анализ показал, что с низким уровнем Т4 св. отрицательно коррелировали показатели выраженности физической слабости (r= –0,49; p= 0,009) и заторможенности (r = –0,48, и p= 0,02) и положительно коррелировали показатели плаксивости (r= 0,47 и p= 0,01), эмоциональной лабильности (r= 0,45, p= 0,02) и раздражительности (r= 0,66; p=0,005). Другими словами, снижение уровня Т4 св. у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом, сопровождающееся усилением физической слабости и заторможенности, а также снижением выраженности лабильности и раздражительности, свидетельствует о наличии дистиреоза (в большей мере – гипотиреоза), который, по всей вероятности, носит функциональный характер.

Результаты терапевтической части исследования показали, что стандартный курс корректирующей терапии бромокриптином у больных с нейролептической ГП оказался эффективным в 85% случаев (диаграмма 9).

Диаграмма 9. Эффективность корректирующей терапии бромокриптином

Оценка терапевтической эффективности корректирующей терапии производилась с учетом степени снижения уровня пролактина в плазме крови: к респондерам относились больные со снижением уровня пролактина >75%, или его нормализацией (3 балла); к частичным респондерам – больные со снижением уровня пролактина от 30 до 75% (2 балла); к нонреспондерам – больные со снижением уровня пролактина <30% (1 балл), отсутствием динамики уровня пролактина или повышением содержания пролактина в крови (0 баллов).

Структура НЭД у больных с нейролептической ГП, прошедших курс корректирующей терапии бромокриптином, в подавляющем большинстве случаев (82%) носила полиморфный характер и включала клинические проявления как синдрома ГП, так и метаболические нарушения. Лишь в 18% случаев НЭД развивались в виде моносимптома: у женщин это чаще всего проявлялось НМЦ, а у мужчин – снижением либидо. В результате постепенной титрации доз в 88% случаев при терапии бромокриптином не возникало побочных эффектов. В 12% случаев возникали диспептические явления, которые проявлялись в виде тошноты и купировались по прошествии одной недели терапии.

Несмотря на равную эффективность корректирующей терапии в целом по группам больных в группе женщин значимо (p=0,042) преобладали частичные респондеры по сравнению с респондерами (51,9% против 32,7%), тогда как у мужчин подобных различий не отмечено. У мужчин достоверное снижение (р<0,01) и нормализация содержания гормона отмечались как у респондеров, так и у частичных респондеров, тогда как у женщин, несмотря на достоверное (р<0,01) снижение уровня пролактина у респондеров и частичных респондеров, его содержание после стандартного курса у последних продолжало превышать нормативные показатели (диаграммы 10,11).

Диаграмма 10. Динамика уровня пролактина у женщин в процессе корректирующей терапии бромкриптином (мМЕ/л)

Диаграмма 11. Динамика уровня пролактина у мужчин в процессе корректирующей терапии бромкриптином (мМЕ/л)

Примечание к диаграммам 10, 11:

* – p<0,01 – достоверность различий показателей до и после терапии (критерий Вилкоксона) ; ** – p<0,01 – достоверность различий по окончании терапии (критерий Манна-Уитни); N – диапазон референтных значений

Кроме того, фоновые показатели гормона у женщин-частичных респондеров оказались достоверно (p=0,035) выше, по сравнению с респондерами и нонреспондерами, а у мужчин фоновые показатели пролактина в подгруппах не различались. Таким образом, степень выраженности повышения уровня пролактина в сыворотке крови не может служить надежным признаком для прогноза эффективности корректирующей терапии.

Клинико-статистический анализ факторов, влияющих на эффективность терапии бромокриптином, показал, что наиболее благоприятными в плане терапевтического прогноза для корректирующей терапии бромокриптином являются нейроэндокринные дисфункции, структура которых включает в себя клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, такие как галакторея и снижение либидо. При этом прогностически более благоприятными для проведения корректирующей терапии бромокриптином оказались пациентки с маскулинным типом МК, длительностью заболевания более 7,8±1,4 года и длительностью приема рисперидона более 7 месяцев. Более сложная структура нейроэндокринных дисфункций, включающая метаболические нарушения и нарушения менструального цикла, медленный темп редукции симптоматики, а также наличие у пациенток условно-пропорционального и инфантильно-маскулинного морфотипов уже на ранних этапах терапии позволяют предположить низкую эффективность стандартного курса корректирующей терапии и предпринять иные, как лечебные, так и диагностические подходы к коррекции нейролептической гиперпролактинемии.

На основании результатов проведенного исследования были разработаны алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных с нейролептической ГП, НМЦ, и ожирением (таблицы 4, 5, 6).

Таблица 4. Алгоритм проведения корректирующей терапии бромокриптном нейролептической гиперпролактинемии

Таблица 5. Алгоритм тактики ведения больных с нарушениями менструального цикла, развившимися в процессе нейролептической терапии

Нарушения менструального цикла:

(аменорея, опсоменорея, олигоменорея, гипоменорея)

Таблица 6. Алгоритм тактики ведения больных с нейролептическим ожирением

Повышение массы тела

Выводы

1. Нейроэндокринные дисфункции у больных параноидной шизофренией и ШАР в процессе длительной противорецидивной терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином, кветиапином и амисульпридом формируются в интервале 54,6–61,8% случаев. Частота формирования НЭД, а также ее динамика имеют специфические особенности, характерные для каждого антипсихотического препарата:

а) формирование НЭД при длительной терапии рисперидоном и оланзапином происходит достоверно (р<0,01) чаще (69,3% и 73,8% соответственно) по сравнению с клозапином, кветиапином и амисульпридом, при терапии которыми показатели частоты развития НЭД оказались сопоставимыми между собой (49,1%, 51,4% и 57,7% соответственно);

б) динамика частоты формирования НЭД в процессе длительной (18 месяцев) терапии атипичными антипсихотиками имеет следующие варианты:

– регредиентный вариант (терапия кветиапином) характеризуется снижением частоты формирования НЭД;

– прогредиентный вариант (терапия рисперидоном) – постепенным нарастанием частоты формирования НЭД;

– стационарный вариант (терапия оланзапином) – постоянной и самой высокой частотой формирования НЭД;

– смешанный вариант (терапия клозапином и амисульпридом) – разнонаправленными тенденциями (снижение и повышение) в частоте формирования НЭД.

2. Выделено 3 основных симптомокомплекса НЭД: синдром гиперпролактинемии, метаболический синдром и полиморфный синдром. Атипичные антипсихотики различаются между собой по частоте формирования синдромов НЭД. Достоверно чаще (р<0,01) синдром гиперпролактинемии формируется при терапии рисперидоном и амисульпридом (21,5% и 39,9% соответственно); полиморфный синдром достоверно чаще (р<0,01) – при терапии рисперидоном и оланзапином (32,9% и 24,9% соответственно). Терапия оланзапином, клозапином и кветиапином характеризуется преимущественным развитием метаболических нарушений (42,7%; 39,2% и 33,8% соответственно).

3. В формировании клинических проявлений НЭД у больных при длительной антипсихотической терапии участвуют следующие факторы: гендерный, фармакогенный (препарат и доза препарата), диагноз, длительность заболевания, наличие нейролептической терапии и НЭД в анамнезе:

а) у женщин НЭД формируются достоверно чаще при терапии всеми исследованными атипичными антипсихотиками исключая кветиапин;

б) повышение веса у больных развивается достоверно (р<0,01) чаще и с большей интенсивностью при терапии оланзапином и клозапином по сравнению с остальными антипсихотиками. Амисульприд и рисперидон оказывают достоверно (р<0,01) большее влияние на развитие НМЦ и галактореи;

в) НМЦ и снижение либидо достоверно (р<0,01) чаще формируются у женщин, больных параноидной шизофренией с непрерывным и эпизодическим типом течения с нарастающим дефектом независимо от применяемого препарата;

г) эндокринотропный эффект антипсихотиков у больных параноидной шизофренией и ШАР зависит от длительности заболевания, наличия предшествующей ПФТ и НЭД в анамнезе.

4. При купирующей антипсихотической терапии у женщин НМЦ формируются достоверно (р<0,01) чаще в группах рисперидона и амисульприда (65,2% и 61% соответственно). Статистически значимое (р<0,01) увеличение частоты встречаемости и выраженности снижения либидо обнаружено у женщин при терапии рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (56,2%, 56%, 52% и 72% соответственно), а галактореи – при терапии рисперидоном, амисульпридом, галоперидолом и оланзапином (69,6%, 57,4%, 72% и 46,5% соответственно). Напротив, у мужчин купирующая нейролептическая терапия не оказывает заметного влияния, как на сексуальные функции, так и на развитие галактореи.

5. Влияние купирующей антипсихотической терапии на параметры синдрома ГП характеризовалось следующим:

а) средний фоновый уровень пролактина у больных превышал нормативные показатели, что связано с предшествующей нейролептической терапией;

б) уровни пролактина у женщин на всех этапах исследования достоверно (р<0,01) превышали таковые у мужчин, а динамика показателей не зависела от гендерного фактора;

в) рисперидон, амисульприд и галоперидол достоверно (р<0,01) повышали уровень пролактина, а клозапин и кветиапин, напротив, достоверно (р<0,01) снижали изначально повышенные уровни пролактина. Влияние оланзапина на уровни пролактина у женщин зависело от фоновых показателей гормона, а именно: при уровне пролактина более 1000 мМЕ/л препарат снижал их; менее 1000 мМЕ/л – повышал и не изменял показателей гормона, если они находились в нормативном диапазоне;

г) у женщин при терапии рисперидоном, клозапином, амисульпридом и галоперидолом развитие галактореи непосредственно связано с повышением содержания пролактина в сыворотке крови;

д) снижение уровня пролактина при терапии клозапином у женщин сопутствует положительной терапевтической динамике, а повышение уровня пролактина препятствует эффективности терапии амисульпридом у пациентов независимо от половой принадлежности;

е) повышение дозы рисперидона приводит к повышению уровня пролактина, тогда как повышение дозы кветиапина приводит к более выраженному снижению показателей гормона.

6. Основная роль в патогенезе НМЦ при терапии нейролептиками принадлежит гормональному дисбалансу в ГГГ-системе (снижение уровня эстрадиола, повышение уровня тестостерона, снижение уровней гонадотропинов). Пусковым механизмом, приводящим к указанному дисбалансу, является гиперпролактинемия.

7. Повышение веса тела у больных параноидной шизофренией и ШАР, обусловленное нейролептической терапией, имеет многофакторный генез с различным участием биологических (морфоконституциональная предиспозиция), гендерных, фармакогенных (препарат + доза препарата), гормональных (гиперпролактинемия, повышение уровней тестостерона и лептина) и поведенческих (нарушение пищевого поведения) факторов.

8. Купирующая антипсихотическая терапия оказывает свое влияние на функциональное состояние ГГТ-оси у больных параноидной шизофренией и ШАР как на центральном, так и на периферическом уровнях:

а) центральный эффект антипсихотиков на секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) осуществляется посредством их специфического воздействия на моноаминергические системы в гипоталамусе;

б) TRH-тест выявил сохранность секреторного резерва гипофиза у женщин при терапии оланзапином и галоперидолом и подавление секреторной функции гипофиза при терапии клозапином (в 75% случаев) и кветиапином (в 33,3% случаев);

в) исследование уровня свободного тироксина как в процессе нейролептической терапии, так и по ее окончании, у больных параноидной шизофренией и ШАР может служить критерием для проведения дифференциальной диагностики между дистиреозом и постпсихотической депрессией.

Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»