WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |

14,8

Снижение либидо

36,6

56,2

20,0

56,0

25,0

52,0

10,0*

28,0*

28,5

27,0*

45,2

72,0

Нарушение эякуляции

9,0

23,1*

Нарушение эрекции

4,5

2,4

29,4*

*p<0,01 – достоверность межгрупповых различий с учетом полового диморфизма (критерий 2)

Вместе с тем было показано, что динамика снижения уровней пролактина опережает по времени уменьшение выраженности проявлений галактореи у женщин при терапии клозапином. По всей вероятности, существует «рефрактерный» период, необходимый для восстановления нарушенного пролактино-гонадного баланса и нормализации функционального состояния в системе гипофиз-гонады-молочные железы. Отдельные случаи галактореи у женщин, обнаруженные при нормативных показателях пролактина, отчасти можно объяснить изменением соотношения биологически активной и иммунореактивной изоформ пролактина – увеличением содержания первой и уменьшением концентрации второй изоформ (Лавин Л., 1999). Нельзя не отметить и тот факт, что развитие галактореи достоверно чаще (p<0,01) происходит у женщин по сравнению с мужчинами, независимо от применяемого препарата. Это со всей очевидностью связано с особенностями в регуляции и функционировании системы гипофиз-яичники-молочные железы у женщин, что подтверждается и тем фактом, что галакторея у женщин сопровождается нагрубанием и болезненностью молочных желез.

При исследовании влияния купирующей нейролептической терапии на сексуальные функции у больных было показано, что терапия рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом, сопровождалась значимым увеличением частоты встречаемости и усилением выраженности сексуальных дисфункций у женщин на всех этапах терапии, независимо от терапевтического эффекта, причем оланзапин, клозапин и галоперидол вызывали дозозависимое снижение полового влечения на 6-8 неделях купирующей терапии (r=0,63, p=0,02; r=0,57, p=0,01; r=0,71, p=0,001 соответственно). В отличие от указанных препаратов, терапия кветиапином и амисульпридом характеризовалась отсутствием заметного влияния на сексуальную функцию пациенток. Более того, как частота встречаемости снижения либидо, так и степень ее выраженности при терапии этими препаратами были достоверно (p<0,01) ниже таковых по сравнению с рисперидоном, оланзапином, клозапином и галоперидолом (диаграмма 4).

У мужчин ни один из изученных препаратов не оказывал заметного влияния на потенцию в период купирующей терапии.

Изучение репродуктивных дисфункций у женщин, развивающихся в процессе нейролептической терапии и проявляющихся прежде всего в НМЦ, показало, что доли пациенток с нарушениями менструального цикла, развившимися до включения в настоящее исследование, во всех группах не различались. Частота развития НМЦ у пациенток при терапии рисперидоном и амисульпридом оказалась достоверно (p<0,01) выше по сравнению как с оланзапином, клозапином и кветиапином, так и с галоперидолом. Вместе с тем, частота развития НМЦ у больных в группах оланзапина, клозапина, кветиапина и галопе-

Диаграмма 4. Частота встречаемости снижения либидо у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (%)

* – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями (критерий 2)

† – p<0,001 – достоверность межгрупповых различий на 2 и 3 этапах терапии (критерий 2)

ридола была практически одинаковой, несмотря на то, что галоперидол как типичный представитель класса нейролептиков, как по нашим данным, так и по данным Prentice D.S. (1992), Bobes J. (2003) и Nakajima M. (2005), отличается от оланзапина, клозапина и кветиапина по влиянию на секрецию пролактина и сопоставим по указанному действию с рисперидоном и амисульпридом.

Полученные данные явились основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой на развитие нейролептических НМЦ помимо гиперпролактинемии влияют нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Для выяснения специфики дисбаланса ГГГ-оси, приводящего к развитию нейролептических НМЦ, было проведено исследование уровней периферических (эстрадиол и тестостерон) и гонадотропных (ЛГ и ФСГ) гормонов у женщин при терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом.

Проведенный сравнительный анализ динамики содержания эстрадиола в крови обнаружил одинаковое снижение уровней гормона как в процессе терапии атипичными антипсихотиками, так и классическим – галоперидолом. При этом данные изменения были выраженными и статистически значимыми уже на 3-4 неделе исследования при терапии клоза-

Диаграмма 5. Частота встречаемости НМЦ у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (%)

* – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий 2)

пином, оланзапином и кветиапином для фолликулиновой и лютеиновой фаз, тогда как при терапии галоперидолом снижение содержания эстрадиола у женщин было характерно для фолликулиновой фазы. Средние общегрупповые значения эстрадиола на всех этапах исследования не имели статистически значимых различий (диаграмма 6).

Диаграмма 6. Динамика уровня эстрадиола у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (пг/мл)

* – p<0,01, ** – p<0,001 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона)

По частоте встречаемости пациенток с уровнем эстрадиола ниже референтных показателей до включения в исследование группы не различались между собой и находились в пределах 42,8%-53% случаев. Можно предположить, что этот факт был связан с высокими (превышающими нормативные) показателями уровней пролактина у этих больных до включения в исследование и полностью подтверждает гипотезу о влиянии гиперпролактинемии на снижение секреции эстрадиола как на центральном (гипофиз) - (влияние на секрецию ЛГ и ФС), так и на периферическом (яичники) - (влияние на секрецию эстрадиола и тестостерона) уровнях (Сметник В.П., 1995; Балаболкин М.И., 1998; Perkins.D., 2000).

Исходя из этой гипотезы, следовало ожидать уменьшения частоты встречаемости женщин со снижением уровня эстрадиола при терапии клозапином и кветиапином, в связи с достоверным снижением у них уровней пролактина, и, напротив, увеличение их доли при терапии галоперидолом и оланзапином, где уровень пролактина в ряде случаев повышается. Однако обнаружилась довольно неожиданная картина: частота встречаемости женщин со снижением (ниже нормативных показателей) уровня эстрадиола в группах клозапина, оланзапина, и кветиапина достоверно (p<0,01) возрастала уже к 3-4 неделе, оставаясь без изменений к 6-8 неделе терапии, тогда как при терапии галоперидолом доля указанных пациенток достоверно (p<0,01) увеличивалась только к 6-8 неделе терапии, когда происходило снижение уровня пролактина. Количество пациенток с уровнем эстрадиола ниже нормативных показателей к концу терапии (6-8 неделя) было сопоставимым во всех группах и составляло от 72,9%-85,3% случаев. Причем только при терапии клозапином (фоновые показатели), оланзапином (фон, 3-4 и 6-8 неделя) и галоперидолом (6-8 неделя) найдены отрицательные корреляционные взаимосвязи уровня эстрадиола и пролактина, т.е. чем выше был уровень пролактина, тем ниже уровень эстрадиола.

Исходя из полученных данных, можно предположить следующее. С одной стороны, наличие гиперпролактинемии является как бы «пусковым» фактором, приводящим к нарушению секреции эстрадиола, для нормализации уровня которого помимо снижения уровня пролактина необходимо определенное время для восстановления баланса в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе. То есть, по-видимому, существует определенный «рефрактерный» период между снижением уровня пролактина и восстановлением уровня эстрадиола.

Мы также предположили, что в формировании нарушений репродуктивной сферы (а именно – НМЦ) у женщин принимают участие изменения уровней и других гормонов гонадной оси, в частности, тестостерона. Дальнейшие наши исследования подтвердили это предположение. Было выявлено, что динамика уровня тестостерона была противоположна по отношению к изменениям эстрадиола. Было обнаружено, что для терапии клозапином, оланзапином и кветиапином характерно статистически значимое повышение уровня тестостерона к 6-8 неделе, а галоперидолом – уже к 3-4 неделе (диаграмма 7).

Диаграмма 7. Динамика уровня тестостерона у женщин в процессе купирующей антипсихотической терапии (нмоль/л)

* – p<0,01; ** – p<0,001 – достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии (критерий Вилкоксона)

Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от эстрадиола, фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне, и лишь к 3-4 неделе резко возрастало число пациенток с повышенным уровнем тестостерона при терапии всеми исследуемыми препаратами (от 59% до 74,2%). Тем не менее, лишь к 6-8 неделе у части из них уровень тестостерона превысил нормативные показатели (17,6%–26,0% случаев). Число пациенток с повышением уровня тестостерона, а также пациенток с увеличением тестостерона, превышающим нормативные показатели (0,2-4 нмоль/л), встречалось с одинаковой частотой при терапии всеми исследуемыми препаратами. Исходя из полученных данных, можно высказать предположение, что в повышении уровня тестостерона ключевую роль играет снижение уровня эстрадиола, и в меньшей степени – изменение уровня пролактина. Это предположение подтверждается и тем фактом, что низкие уровни эстрадиола коррелируют с высокими значениями тестостерона на всех этапах терапии как атипичными антипсихотиками, так и классическим нейролептиком галоперидолом, что свидетельствует об уменьшении соотношения «эстрадиол/тестостерон», тогда как корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и тестостерона более слабые и выявляются не на всех этапах терапии. Таким образом, в исследовании было выявлено, что не только эстрадиол и тестостерон, но и эстрадиол и пролактин находятся в реципрокных взаимоотношениях.

Кроме того, был выявлен однонаправленный характер изменений гонадотропинов, а именно снижение уровней ЛГ и ФСГ на всех этапах терапии оланзапином, клозапином, кветиапином и галоперидолом. Обнаруженные изменения гонадотропинов в основном были характерны для фолликулиновой фазы, что клинически сопровождалось нарушением менструального цикла (опсоменореей) у исследуемых пациенток.

Таким образом, результаты данной части исследования по выявлению причин развития НМЦ при терапии клозапином, оланзапином, кветиапином и галоперидолом подтверждают выдвинутую нами гипотезу, согласно которой в развитии нарушения менструальной функции при нейролептической терапии помимо гиперпролактинемии важную роль играет дисбаланс в уровнях периферических гонадных гормонов (снижение соотношения эстрадиол/тестостерон), а также снижение уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Пусковым механизмом, приводящим к снижению уровня эстрадиола, со всей очевидностью является изначально высокий уровень пролактина у больных до начала терапии в группах клозапина и кветиапина, а также более выраженное влияние оланзапина и галоперидола на нарушение секреции пролактина, ЛГ и ФСГ, которое также приводит к вышеуказанному дисбалансу уровней периферических гормонов.

Сравнительное исследование влияния купирующей антипсихотической терапии на развитие метаболических нарушений у больных параноидной шизофренией и ШАР позволило выявить как сходства, так и различия между изученными препаратами (график 2).

График 2. Динамика частоты встречаемости больных с повышением веса тела при купирующей антипсихотической терапии (%)

* – p<0,01 – достоверность внутригрупповых различий на выделенных этапах терапии (критерий )

† – p<0,01 – достоверность различий в выделенных группах (критерий )

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»