WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||

Была выявлена ассоциация комбинации гетерозиготных генотипов w/dup16-Arg/Pro-w/m гена р53 с более высокими показателями общей выживаемости больных НМРЛ по сравнению с комбинацией гомозиготных генотипов по мажорным аллелям w/w-Arg/Arg-w/w (р<0,04). Мы не обнаружили значимой связи данной комбинации генотипов гена р53 с такими клиническими проявлениями прогрессии заболевания, как лимфогенное и гематогенное метастазирование. Наши данные согласуются с результатами Bergamashi et al. (2003), Bonafe et al. (2003) о том, что больные ЗНО головы и шеи, несущие Arg аллель в 4 экзоне гена р53, резистентны к химиотерапии, и данными Tomminska et al. (2005), о том что Arg аллель 72 кодона гена р53 ассоциирован с низкими показателями общей выживаемости больных РМЖ.

В последние годы достаточно четко показано, что гены, вовлекаемые в формирование злокачественной опухоли, как правило, связаны с ее прогрессией и ответом на лечение, таким образом, внося вклад в исход заболевания (Zpits et al., 2006). Согласно нашим результатам, комбинация гетерозиготных генотипов является неблагоприятной в плане повышения риска НМРЛ у курящих лиц зрелого возраста, однако при этом связана с более благоприятным исходом.

На первый взгляд явная противоречивость данных исчезает при более подробном рассмотрении механизмов участия гена р53 в формировании, прогрессии и реакции опухоли на химиотерапию. Как уже упоминалось выше, наличие минорных аллелей способствует снижению апоптотической способности клеток (Wu et al., 2003), что может повышать риск РЛ в условиях высокой канцерогенной нагрузки, каковой является длительное интенсивное курение, приводящей к накоплению клеток с мутантным р53. Вероятен вклад этого генотипа в чувствительность к цитостатическим препаратам, противоопухолевый эффект которых связан с индукцией р53-зависимого апоптоза опухолевых клеток. Поскольку около 70% опухолей легкого содержат мутантный р53, не способный нормально запускать апоптоз, важным становится функционирование его гомологов, р73, в частности, активация которого может происходить в случае наличия Pro аллеля, однако ингибируется Arg аллелем (Yuan et al., 2006). Последнее может объяснить возможную более низкую эффективность химиотерапии у носителей Arg/Arg генотипа, по сравнению с носителями Pro аллеля.

ВЫВОДЫ

  1. Выявленное повышение частоты гетерозиготных генотипов гена р53 по 4 экзону (54%, Arg72Pro полиморфизм) и по 6 интрону (29%, MspI полиморфизм) по сравнению с контрольной группой (42%, p<0,000 и 15%, p<0,001, соответственно) свидетельствует о их вкладе в риск НМРЛ для курящих индивидуумов зрелого возраста (40-59 лет). Наличие гомозиготного генотипа по мажорным аллелям 4 экзона гена р53 ассоциировано с НМРЛ для курящих лиц пожилого возраста (60-74 лет).
  2. Генотипирование гена XRCC1 по полиморфизму Arg399Gln и гена CCR5 (ССR5del32 полиморфизм), не выявило различий в частоте встречаемости различных генотипов между группой больных НМРЛ и популяционным контролем, что свидетельствует об отсутствии ассоциации этих полиморфизмов с НМРЛ.
  3. Риск возникновения НМРЛ в зрелом возрасте повышается для курящих носителей комбинации гетерозиготных генотипов w/dup16-Arg/Pro-w/m гена р53 (p<0,002). Риск НМРЛ в пожилом возрасте повышается для носителей комбинации гомозиготных генотипов по мажорным аллелям гена р53 w/w-Arg/Arg-w/w (p<0,001) независимо от фактора курения.
  4. Показан сочетанный вклад гетерозиготных генотипов генов р53 и XRCC1 w/dup16-Arg/Pro-w/m(Arg/Gln) в риск формирования НМРЛ для лиц зрелого возраста. Сочетание комбинации гетерозиготных генотипов р53 с мажорным генотипом Arg/Arg гена XRCC1 не ассоциировано с НМРЛ в зрелом возрасте
  5. Установлена ассоциация w/del32 генотипа гена CCR5 (р=0,07) и комбинации гетерозигот w/dup16-Arg/Pro-w/m гена р53 (p<0,02) с мелкоклеточным раком легкого.
  6. Комбинация гетерозиготных генотипов w/dup16-Arg/Pro-w/m гена р53 ассоциирована с более высокими показателями общей выживаемости больных НМРЛ по сравнению с комбинацией гомозиготных генотипов по мажорным аллелям w/w-Arg/Arg-w/w (р<0,04).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Чердынцева Н.В., Гервас П.А., Белявская В.А., Севостьянова Н.В., Флеминг М.В. Оценка связи функционального полиморфизма гена р53 и гена хемокинового рецептора CCR5 c риском возникновения и прогнозом клинического течения у больных раком легкого // Молекулярная медицина и безопасность: Сборник тезисов: 1 Международная конференция. - М. - 2004. - C.198-199.
  2. Чердынцева Н.В., Гервас П.А., Белявская В.А. и др. Онкоассоциированный полиморфизм кодона 72 гена р53 в опухолях различной локализации у пациентов Западно - Сибирского региона // Материалы Российской научно - практической конференции, посвященной 25 - летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск. – 2004. - C. 288-289.
  3. Флеминг М.В., Гервас П.А., Гердт Л.В., Севостьянова Н. В. Оценка частоты генетического полиморфизма хемокинового рецептора CCR5 при хроническом бронхите и раке легкого // Пятый конгресс молодых ученых и специалистов. - Томск, 2004. - C. 95-97.
  4. Чердынцева Н.В., Гервас П.А., Белявская В.А., Севостьянова Н.В., Флеминг М.В., Уразова Л.Н., Воевода М.И. Оценка связи функционального полиморфизма гена р53 и гена хемокинового рецептора CCR5 с риском возникновения и прогнозом клинического течения у больных раком легкого // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -N 9. - C. 12.
  5. Гервас П.А., Дмитриева А.И., Добродеев А.Ю. Полиморфизм онкосупрессорного гена р53 и генов-модификаторов у больных раком легкого // Материалы Всероссийской научно - практической конференции по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями. - Красноярск, 2005. - С.77 -78.
  6. Флеминг М.В., Гервас П.А., Чердынцева Н.В. Функциональный полиморфизм генов онкосупрессорного белка p53 и хемокинового рецептора CCR5 у больных раком легкого и бронхиальной астмой // Материалы 9 Всероссийского научного форума с международным участием имени академика В. И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге. - СПб. - 2005. - Том 7, N 2-3. - C.23.
  7. Fleming M.V., Gervas P.A., Cherdyntseva N.V., Klimov V.V., Sevostyanova N.V., Belyavskaya V.A. Functional polymorphism of p53 and CCR5 genes in lung carcinoma and bronchial asthma // Abstracts 15th ERS Annual Congress: European Respiratory Journal. – 2005. - Vol. 26., Supp.49. - P. 591.
  8. Чердынцева Н. В., Белявская В. А., Севостьянова Н. В., Гервас П.А. CCR5 как потенциальный медиатр активности р53: комбинации аллельных полиморфизмов CCR5 и P53 у больных со злокачественными новообразованиями // Биотехнология и онкология: I Российско - американская конференция.- СПб., 2005. - С.142 – 143.
  9. Чердынцева Н. В., Севостьянова Н.В., Белявская В.А., Гервас П.А. Генетические и эпигенетические факторы риска возникновения и прогресии рака легкого // Вопросы онкологии: Научно-практический журнал. -СПб. -, 2005. - Т.51, N1. - C. 27-28.
  10. Чердынцева Н. В., Севостьянова Н.В., Белявская В.А., Гервас П.А. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований // Цитокины и воспаление. - СПб. - 2005. - Том 4, N 2. - C. 103.
  11. Fleming M.V., Chugunova N.V., Grigorieva E.S., Gervas P.A. Steroid therapy resistance in bronchial asthma is associated with p53 gene polymorphism // Abstracts on respiratory health from the third annual national research forum for young investigators: Canadian Respiratory Journal. – 2006. - V.13., №3. - P.159.
  12. Чердынцева Н. В., Литвяков Н. В., Стахеева М. Н., Гервас П.А. Роль цитокинов в опухолевой прогрессии // Вопросы онкологии: научно - практический журнал. -Эскулап, 2006. - Том 52, N1. - С.42 -43.
  13. Чердынцева Н.В., Севостьянова Н.В., Флеминг М.В., Дмитриева А.И., Коломиец С.А., Малкова Е.М., Гервас П.А., Тузиков С.А., Чойнзонов Е.Л., Фрейдин М.Б., Белявская В.А., Воевода М.И. Полиморфизм генов ферментов глутатион-S-трансфераз у больных раком легкого: связь с опухолевой прогрессией // Молекулярная медицина – 2006. - №4. – С 46-52.
  14. Cherdyntseva N., Belyavskaya V., Gervas P. Polymorphism in GSTM1, GSTT1, p53 and CCR5 genes and lung cancer progression: relation to p53 and Ki-67 protein expression in tumors of non-small cell lung cancer patients // European respiratory journal. -Munich, 2006. - Том28, Sup.50. - C. 810.
  15. Чердынцева Н.В., Гервас П.А., Литвяков Н.В., Севостьянова Н.В., Флеминг М.В. Хемокины и прогрессия злокачественных новообразований: Дни иммунологии в Санкт-Петербурге // Медицинская иммунология. - СПб. - 2006. - Том 8, N 2-3. - С.355 – 356.
  16. Орлова Ю.Ю., Алифирова В.М., Чердынцева Н.В., Гервас П.А. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе // Бюллетень Сибирской Медицины. – 2006. - №3. – С. 98-103.
  17. Белявская В.А., Вардосанидзе В.К., Смирнова О.Ю., Гервас П.А. Генетический статус р53 при раке желудка: соматические мутации и полиморфизм кодона 72 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -М., - 2006. - Том141, N2. - C. 205 – 209.
  18. Гервас П.А., Сметанникова Н. А., Дмитриева А. И. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК у больных раком легкого: связь с риском и опухолевой прогрессией // Материалы четвертой Всероссийской конференции молодых ученых в рамках 13 международного конгресса по приполярной медицине. - Новосибирск, 2006. - C. 21-22.
  19. Гервас П.А., Флеминг М.В., Сметанникова Н.Н. Оценка взаимосвязи полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 с клиническим течением рака легкого // Материалы 10 Российского онкологического конгресса. - М., 2006. - С. 202.
  20. Гервас П.А., Сметанникова Н.А., Добродеев А.Ю. Гаплотипы гена-онкосупрессора р53: ассоциация с риском рака легкого // Материалы региональной конференции молодых ученых Томский НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. – Томск. - 2006. - C. 14-15.
  21. Gervas P., Smetannikova N., Dorodeev A. Influence of common p53 and XRCC1 variant alleles on risk of lung cancer // European respiratory journal. – Munich. - 2006. – Т.28, Sup.50. - C. 810.
  22. Гервас П.А., Сметанникова Н.А., Добродеев А.Ю., Рудык Ю.В., Миллер С.В., Васильева М.В., Белявская В.А., Тузиков С.А., Чердынцева Н.В. Полиморфизм гена-онкосупрессора р53: возрастные особенности в риске развития рака легкого // СОЖ.- 2007.-№2(22). - С.49-54.
  23. Gervas P., Smetannikova N., Vasilieva M., Cherdyntseva N., Belyavskaya V., Dobrodeev A., Tusikov S., Sevostianova N., Dmitrieva A. Influence of common glutathione-S-transferase and DNA repair variant alleles on p53 function: relation to lung cancer risk and progression // Journal of Thoracic Oncology. - 2007. – Vol.2, N8. – Supp.4. – P.484.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность и благодарность д.б.н., профессору Н.В. Чердынцевой, д.б.н. Белявской В.А., д.м.н. С.А. Тузикову, к.м.н. Добродееву А.Ю., Денисову Е.В., Сметанниковой Н.Н., к.м.н. Васильевой М.В., к.м.н. Миллеру С.В., к.м.н. Рудыку Ю.В. за помощь, оказанную при проведении исследований и обсуждении результатов.

Список сокращений:

МРЛ - мелкоклеточный рак легкого

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПАРП – поли (АДФ-рибозо) полимераза

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РЛ – рак легкого

Mdm2 (Murine double minute 2) - ингибитор апоптоза

Тираж 100. Заказ № 1309

Томский государственный университет

систем управления и радиоэлектроники

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»