WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

Примечание: здесь и далее: *- различия статистически значимы по сравнению с аналогичными показателями группы контроля. В скобках - количество лиц, несущих определенный генотип, к общему числу лиц в данной группе.

Распределение генотипов 4 экзона гена р53 существенно не отличалось в группах больных в зависимости от гистологической формы опухоли. Однако при изучении сочетанного влияния возрастного фактора и курения, имеющих доказанную причинно-следственную связь с РЛ, нами были установлены значимые различия в распределении генотипов 4 экзона для больных НМРЛ. Частота Arg/Arg генотипа в группе курящих больных НМРЛ пожилого возраста составила 73% (X=8,09, p<0,004; OR=3,19, CI95%=1,38-7,50), статистически значимо превышая показатель в контроле. При этом установлена ассоциация Arg/Pro генотипа 4 экзона с риском НМРЛ для курящих зрелого возраста, частота данного генотипа составила 54% против 43% группы здоровых лиц (X=11,29, p<0,000; OR=2,84, CI95%=1,45-5,55). Наши результаты находятся в согласии с данными В.В. Ляховича и соавторами (1997) для Западно-Сибирской популяции о повышении частоты Arg аллеля в группах больных РЛ, а также данными ряда зарубежных авторов (Papadakis et al., 2002; Wang et al., 1999; Neeraj et al., 2005; Siddique et al., 2005).

Полиморфизм 3 интрона, обусловленый дупликацией 16 пар нуклеотидов, представлен тремя генотипами (w/w, w/dup16, dup16/dup16), их распределение у больных раком легкого представлено в таблице 5.

Таблица 5. Распределение генотипов 3 и 6 интрона гена р53 у больных РЛ

Группы

Частота генотипов, %

3 интрон

6 интрон

w/w

w/dup16

dup16/dup16

w/w

w/m

m/m

здоровые

78

(153/196)

21

(41/196)

1

(2/196)

84

(168/198)

15

(29/198)

1

(1/198)

РЛ

78

(138/176)

22

(38/176)

0

79

(139/175)

21

(36/175)

0

МРЛ

79

(26/33)

21

(7/33)

0

73

(24/33)

27

(9/33)

0

НМРЛ

78

(106/136)

22

(30/136)

0

81

(109/135)

19

(26/135)

0

Больные НМРЛ зрелого возраста

курящие

66

32/48

33*

16/48

p=0,06

0

70

(33/47)

29*

(14/47)

p<0,001

0

некурящие

100

5/5

0

0

100

(5/5)

0

0

Больные НМРЛ пожилого возраста

курящие

86

32/37

14

5/37

0

83

(31/37)

16

(6/37)

0

некурящие

92

12/13

8

1/13

0

100

(13/13)

0

0

Нами не установлено взаимосвязи гетерозиготного генотипа 3 интрона с риском РЛ в зависимости от гистологического типа опухоли. Однако для курящих лиц зрелого возраста гетерозиготный генотип 3 интрона (w/dup16) связан с риском НМРЛ на уровне тенденции (p=0,06). Установлено, что в 3 интроне находится и один из промоторов онкогена MDM2, т.е. полиморфизм данного интрона может быть причастен к нарушению убиквитинизации белка р53, необходимой для перехода р53 из стрессовой конформации в латентную, в которой р53 стимулирует репарацию ДНК (Liang H., 2005).

MspI полиморфизм 6 интрона изучен при раке яичников (Wang-Gohrke, 1999), хронической лимфоцитарной лейкемии (Kochethu, 2006), раке желудка (Peller, Kopilova, 1995), раке легкого (Biros et al., 2001), раке молочной железы (Суспицын Е.Н., 2002). Однако в литературе встречаются лишь немногочисленные исследования взаимосвязи данного полиморфизма с риском развития НМРЛ и МРЛ. Распределение генотипов 6 интрона гена р53 у больных раком легкого представлено в таблице 5.

Частота встречаемости генотипов по 6 интрону среди больных РЛ не имела различий с контролем. Однако установлена взаимосвязь гетерозиготного генотипа 6 интрона (p<0,001) с риском НМРЛ для курящих лиц зрелого возраста, данные согласуются с результатами Biros et al. (2001).

Таким образом, мы установили ассоциацию вариантных генотипов гена р53 по 4 экзону и 3 и 6 интрону с риском НМРЛ в условиях курения у лиц зрелого возраста, подтвердив значимость исследования интронного полиморфизма гена р53. Далее с целью повышения информативности нашего исследования мы изучили, как влияет носительство генотипических комбинаций трех изучаемых полиморфизмов гена р53 на риск НМРЛ в зависимости от таких патогенетически значимых факторов как курение и возраст. Согласно нашим данным, у больных раком легкого и здоровых лиц наиболее распространенными комбинациями генотипов трех локусов являются: w/w-Arg/Arg-w/w (наличие мажорных генотипов), w/w-Arg/Pro-w/w (гетерозиготность по 4 экзону Arg/Pro) и w/dup16-Arg/Pro-w/m (гетерозиготность по всем исследуемым полиморфизмам). Полученные данные по изучению генотипических комбинаций свидетельствуют об ассоциации как комбинации мажорных генотипов гена р53 w/w-Arg/Arg-w/w так и комбинации гетерозиготных генотипов с НМРЛ (p<0,015 и p<0,007, соответственно) и МРЛ (p<0,02) (данные не представлены).

При сравнении частот встречаемости указанных сочетаний в группах больных с учетом возраста и фактора курения мы выявили ассоциацию комбинации гетерозигот w/dup16-Arg/Pro-w/m с НМРЛ для курящих индивидуумов зрелого возраста (40-59 лет), а комбинации гомозиготных генотипов – с НМРЛ у пожилых индивидуумов независимо от фактора курения (табл.6). Очевидно, что в рисковую значимость комбинации гетерозиготных генотипов вносят свой вклад отдельные полиморфизмы, для которых выше была показана связь наличия минорных аллелей с НМРЛ в зрелом возрасте при воздействии фактора курения.

Таблица 6. Распределение комбинаций генотипов (3 интрон-4 экзон-6 интрон) гена р53 у больных НМРЛ в зависимости от возраста и курения

Группы обследованных

Частота генотипов, %

w/w-Arg/Arg-w/w

w/dup16- Arg/Pro-w/m

здоровые

38

(74/196)

4

(8/196)

Больные НМРЛ зрелого возраста

курящие

34

(16/47)

21*

(10/47)

p<0,000

некурящие

80

(4/5)

0

Больные НМРЛ пожилого возраста

курящие

68*

(25/37)

p<0,000

11

(4/37)

некурящие

53

(7/13)

0

Одновременное их сочетание может приводить к нарушению функции гена р53, подтверждением чему служат результаты Wu et al. (2003) о снижении апоптотического индекса и эффективности репарации ДНК в лимфобластоидных клеточных линиях с таким генотипом. Таким образом, субоптимальное функционирование системы программируемой клеточной гибели ведет к неполноценной элиминации мутированных клеток, что может иметь решающее значение при наличии влияния генотоксических факторов риска, каким в нашем случае является интенсивное курение. Установлено, что бенз(а)пирен, акролеин и др. компоненты табака являются генотоксикантами, метаболиты которых индуцируют мутации в различных генах, включая р53 (Alexandrov et al., 2002; Feng et al., 2006).

Установленная нами ассоциация с НМРЛ для лиц пожилого возраста (60-74 лет) комбинации мажорных (функционально полноценных) генотипов гена р53 w/w-Arg/Arg-w/w, может быть объяснена с позиции возрастных изменений, характерных для данной группы больных. Повышенный риск развития рака легкого у лиц пожилого возраста может быть обусловлен длительной экспозицией к повреждающим экзогенным и эндогенным (возникающим в условиях хронических воспалительных процессов) факторам, снижением активности иммунной системы, при этом решающим моментом может служить замедление с возрастом скорости репарации ДНК с одновременным накоплением мутаций и хромосомных аберраций в генах, функционально связанных с геном р53 (Свердлов, Vijg, 2000; Vijg, Dolle, 2002; Анисимов В.Н., 1996). Есть данные, что р53, несущий Arg аллель, характеризуется не только повышенной чувствительностью к мутациям (Bonafe, 2003), но и способностью блокировать р73 – супрессорный гомолог белка р53, который становится неспособным дублировать поврежденную апоптотическую функцию в случае мутации р53 (Bergamaschi et al., 2003; Копнин Б.П., 2000).

Вовлечение хемокинового рецептора ССR5 в осуществление р53 зависимого апоптоза модифицированных клеток, наряду с его важной ролью в становлении Тh1 иммунного ответа и существенным вкладом в реализацию инвазивного потенциала опухолевых клеток делает обоснованным исследование ассоциации его функционального полиморфизма, обусловленного делецией 32 пар нуклеотидов, с раком легкого.

Таблица 7. Частота генотипов гена хемокинового рецептора CCR5
у больных РЛ

Группы обследованных

Частота генотипов, %

w/w

w/del32

del32/del32

здоровые

80

(139/172)

19

(32/172)

1

(1/172)

МРЛ

70

(37/53)

30*

(16/53)

p=0,07

0

НМРЛ

85

(116/136)

14

(19/136)

1

(1/136)

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»