WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

H5C2OOC S

COOCH3

H5C2OOC-CH2CN

S,C2H5OH C6H5SO2CI

C5H5N

AcO OAc

XLI

СH3CONHC6H4SO2CI H5C6O2S-NH CH3

C5H5N H5C2OOC S

COOCH3

CH3CONHH4C6O2SNH CH3

H5C2OOC S AcO OAc

COOCH3 XLIII

AcO OAc

XLIV

Исходя из этилового эфира-12`-амино-3,7-диацетометилхолата-12`-ено-[12,11в]тиофен-11`-карбоновой кислоты- XLI нам удалось осуществить синтез 12`-[N-(п-толилсульфонил)]-этиловый эфир-11`-амино-3,7-диацето-метилхолат-12-ено-[12,11в]тиофен-(XLII), 12`-[N-(п-ацетоамино)-фенилсуль-фонил]-этиловый эфир-12`-амино-3,7-диацетометилхолат-12-ено [12,11в] тиофен-(XLIV) и 12`-(N-фенилсулфонил)-этиловый эфир-12`-амино-3,7-диацетометилхолат-12-ено-[12,11в]тиофен-11`-карбоновой кислоты-( XLIII).

Для взаимодействия амина-(XLI) с арилсульфохлоридами оптимальными условиями оказались: температура реакции 60-700С, время 4-5 час, соотношение реагирующих веществ 1:1. Все реакции проводились в среде сухого пиридина.

Нами также осуществлялась реакция, в которой аминогруппа находится в положении 2`-тиофенсодержашего стероида. Для этого этиловый эфир-2`-амино-3,12-дигидроксиметилхолат-2-ено [2,3в]-тиофен-3`-карбоновой кислоты в среде сухого пиридина был вовлечён в реакцию с п-ацетоаминобензолсульфохлоридом и получен 2`-[N-(п-ацетоамино)-фенилсульфонил] этиловый эфир-2`-амино-7,12-дигидроксиметилхолат-2-ено-[2,3в]-тиофен 3` карбоновой кислоты.

В ИК-спектрах полученных соединений (XLI-XLVI) были обнаружены полосы поглощения, характерные для NH; NH2-группы 3300;3320 см-1, SO2-группы 1270; 1225 см-1, CH3-CO-1395; 1455 см-1 и для >C=O группы 1820; 1770 см-1.

Результаты ИК-спектроскопии и данные элементного анализа свидетельствуют о том, что реакции протекают с образованием продуктов замещения одного атома водорода в NH2-группе.

Таким образом, осуществление подобных реакций оказалось возможным, что позволит направленно синтезировать вещества, обладающие теми или иными биологическими свойствами.

CH3

OH

COOCH3

H2N S CH3CONHC6H4SO2CI

C5H5N; 70-800C

H5C2OOC OH

XLV CH3

OH

COOCH3

CH3-C-HN - H4C6O2SHN S

O

H5C2OOC OH

XLVI

4. Исследование препаратов, растворяющих

холестериновые камни желчного пузыря

С целью выявления полезных свойств и возможных областей применения, природных холановых кислот и их производных, ряд синтезированных нами соединений прошли предварительные испытания, как биологически активные вещества и пенообразователи при обогащении флюоритовых руд.

Фармакологическое изучение препарата (дециловый эфир 3,7-дигидроксихолановой кислоты в 10 мл глицеринового эфира пеларгоновой кислоты), указывало на его малую токсичность, растворяющую способность по отношению к холестериновым камням желчного пузыря и желчных протоков.

Введение смеси децилового эфира 3,7-дигидрокисхолановой- и глицеринового эфира пеларгоновой кислот белым мышам в нарастающих дозах вызывало у животных подергивание, тремор, потягивание задних конечностей.

LД50-для этого препарата составила 850мг/кг, а LД100-1050мг/кг.

Исследованиями желчегонного действия препарата установлено, что введение его в дозе 5мг/кг вызывает торможение секреции желчи почти на 45%.

Действие начиналось спустя 15-20 минут и продолжалось 2,5-3 часа.

По истечении этого времени секреция желчи полностью восстанавливалась до уровня контрольных значений.

Эксперименты проведены на 32 мышах, 2 кошках. Препарат оказывает выраженное гиперсекреторное действие в отношении желчного пузыря, и обладает низкой токсичностью.

Получены результаты лабораторного испытания влияния децилового эфира 3,7-дигидроксихолановой кислоты в растворе монононаноина на растворимость холестериновых камней (in vitro). Холестериновые желчные камни были изъяты у больных желчнокаменной болезнью при хирургическом вмешательстве.

Для определения скорости растворения камней дециловым эфиром 3,7-дигидроксихолановой кислоты в растворе монононаноина проведены серии экспериментов в сравнении с используемым в зарубежной практической медицине препаратом 50%-ного раствора холата натрия и глицеринового эфира октановой кислоты, выпускаемых под шифром (CAMPUL-8210) (рис. 2.).

В ходе наблюдения нами было установлено, что холестериновые камни желчного пузыря в растворе монооктаноина растворяются на седьмой день а в растворе, состоящем из 5мл децилового эфира 3,7-дигидроксихолановой кислоты и 5мл раствора монононаноина растворяются полностью на четвёртый и пятый день. Что касается 50%-ного раствора холата натрия, то в нем за этот период не только не наблюдалось растворения, но даже размеры камней не изменились.

Название

препарата

0

2

4

6

10мл 50%-раствора холата натрия

10мл раствора монооктаноина (CAMPUL-8210)

10мл дециловый эфир 3,7-дигидроксихолановой кислоты и монононаноина

Рис.2. Продолжительность растворения холестериновых камней в днях.

Дальнейшими наблюдениями установлено, что в растворе 50%-ного холата натрия только на 48 день началось дробление холестериновых камней на осколки.

Таким образом, опыты показали, что растворение холестериновых камней желчного пузыря и скорость дробления на осколки в случае применения смеси децилового эфира 3,7-дигидроксихолановой кислоты в растворе монононаноина в два раза больше, чем у монооктаноина и во много раз больше, чем 50%-ного раствора холата натрия.

Учитывая полученные результаты, можно сказать, что разработанный нами препарат по своих показателям превосходит известный препарат CAMPUL-8210 и лучше растворяет холестериновые желчные камни.

  1. Влияние 3,7-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированной желчи

Известно, что во многих случаях холановые кислоты и их аналоги, в ряде случаев могут служить эффективными средствами для лечения желчнокаменной болезни.

Энергетическое равновесие и стабильность желчи имеют прямую зависимость от эквивалентного соотношения компонентов желчи. Нарушение эквивалентности приводит к разрушению мицеллярности желчи, вследствие этого в осадок выпадают трудно растворимые неорганические соли, холестерин и билирубин. В связи с этим большой интерес представляло изучение изменения физико-химических параметров дестабилизированной желчи при терапии 3,7-дигидроксихолановой кислотой.

Физико-химические изменения свойств дестабилированной желчи при хенотерапии изучались методом газожидкостной хроматографии, определении рН и времени седиментации.

Для исследования использовали образцы желчи, полученные при дуоденальном зондировании у больных желчнокаменной болезнью, которые получали определенную дозу 3,7-дигидроксихолановой кислоты. Суточная доза 3,7-дигидроксихолановой кислоты составила 8-15мг/кг массы больного. Курс лечения составлял 18-24 дней.

Полученные результаты, приведены на рис. 3,4.

Как видно из рис. 3. в первые 3-4 дня после приёма 3,7-дигидроксихолановой кислоты существенных изменений со стороны физико-химических свойств дестабилизированной желчи не наблюдалось.

рН

7,0

6,8

6,6 Стабильный порог

желчи

6,4

6,2

6,0

3 5 8 11 14 17 20 23 26 29

Время/суток

Рис. 3. Изменения рН желчи больных желчнокаменной болезни в период приёма 3,7-дигидроксихолановой кислоты.

Об этом свидетельствуют показания рН и время седиментации. Помутнение дестабилизированной желчи от времени стояния наблюдается после 18 часов.

Лишь на 10 день после приёма 3,7-дигидроксихолановой кислоты, значение рН и время седиментации приближается к норме: рН-6,6, время седиментация 34 часа, что свидетельствует об улучшении физико-химических свойств дестабилизированной желчи.

Наиболее положительные результаты были получены после окончание курса хенотерапия. Как видно из рис. 4 показатель рН имеет значение 6,8, что очень близко к значению рН стабильной желчи, т. е. к желчи здорового человека (рН=7,1±0,5).

Аналогичную картину мы наблюдаем и по результатам времени седиментации желчи (рис.4.). Следует отметить, что время седиментации или начало порога коагуляции является одним из показателей, который указывает на стабильность желчи. Многочисленными исследованиями было установлено, что появление помутнения и далее образование осадка в дестабилизированной желчи (в зависимости от стадии заболеваемости) начинается после 4-24 часов стояния желчи. В то же время, для стабильной желчи (т. е. желчи здорового человека) время нуклеации составляет 3-6 суток.

Таким образом, полученные результаты свидетельствует о том, что при хенотерапии улучшаются физико-химическое свойства желчи больных желчнокаменной болезнью, что является не маловажным показателем при терапии ЖКБ. Об этом также свидетельствуют показания рН и время седиментации.

рН

7,0

6,8

6,6 Порог стабильный

желчи

6,4 Ср. порог стабильности

желчи

6,2

6,0 Порог нестабильности

желчи

15 20 25 30 35 40 45 50 60

Время седиментации

Рис.4. Изменения рН и порог седиментации желчи больных желчнокаменной болезнью в период приёма 3,7-дигидроксихолановой кислоты.

Под влиянием 3,7-дигидроксихолановой кислоты наблюдалась закономерная динамика, со стороны химизма желчи, а также газохроматографических анализов холановых кислот.

В Ы В О Д Ы

1. Впервые изучены реакции, протекающие по карбоксильной, гидроксильной, кетонной и аминной группам холановых кислот, которые позволили синтезировать новые биологически активные соединения с комплексом практически ценных свойств.

2. В ходе синтеза новых производных выявлены наиболее приемлемые условия получения сложных эфиров холановых кислот, которые дают возможность использовать более доступное исходное сырьё для синтеза препаратов растворяющих холестериновые камни желчного пузыря.

3. Разработаны и установлены оптимальные условия синтеза гидразидов холановых кислот. Исследовано поведение различных функционалзамещенных метиловых, пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования, где было показано, что выходы гидразидных соединений увеличиваются при использовании метиловых эфиров холановых кислот.

4. Впервые определены условия реакции Гевальда применительно к ряду кетопроизводных холановых кислот в положении 7`, 12`, для синтеза аминотиофенсодержащих стероидов, включающих фрагмент гетероциклических соединений.

5. Исследованы химические свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот и установлены оптимальные условия взаимодействия аминогруппы с арилсульфохлоридами приводящие к получению N-арилсульфонилзамещенных холановых кислот. Показано, что реакции протекают с высокими выходами, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в NН2-группе, а также выявлено, что ацильные гидроксильные группы в положениях 3,7-не затрагиваются.

6. Впервые исследовано влияние 3,7 -дигидроксихолановой кислоты на физико-химическое свойства дестабилизированной желчи с использованием биохимического, газохроматографического методов, рН-метрии и времени седиментации, и определено изменение в содержании холановых кислот в желчи у больных желчнокаменной болезни и у здоровых людей.

7. Синтезировано и установлено строение более 45 новых производных холановых кислот, среди которых выявлены вещества, обладающие литолитическими и флотационными свойствами.

Основные результаты диссертации изложены в следующих

публикациях:

  1. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х.

Синтез и свойства аминотиофенсодержащих желчных кислот. // Материалы Респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии». -Душанбе, 2002. -С. 77-79.

  1. Муродова М.М., Назарова З.Д., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Гидразиды некоторых производных холановых кислот. // Докл. АН РТ, 2005.-Т. XLVIII.-№2. -С. 18-20.
  2. Назарова З.Д., Муродова М.М., Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х. Синтез и свойства тиофенсодержащих желчных кислот. // Материалы Респ. конф. «Достижения в области химии и химической технологии», Душанбе, 2002. -С. 198.
  3. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х.

Синтез новых производных желчных кислот. // Докл. АН РТ. 2005.- Т. XLVIII.-№2. -С. 21-25.

5. Муродова М.М., Кадыров А.Х. Получение натриевых солей холановых кислот и их флотационные свойства. // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Дастовардои илми кимиё ва масоили таълимии он», посвящённой 60-летию профессора Юсупова З.Н. Душанбе, 2007. -С. 38-40.

6. Муродова М.М., Кадыров А.Х., Назарова З.Д., Хайдаров К.Х. Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот.//Докл. АН РТ, 2006, Т. 49.-№10-12. -С. 933-938.

7. Джураев Х.Ш., Кадыров А.Х., Муродова М.М., Хайдаров К.Х. Влияние 3,7-дигидроксихолановой кислоты на физико-химические свойства дестабилизированный желчи. // Известия АН РТ. Отделение физико-математических, химических и геологических наук. Душанбе, 2007.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»