WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

Изучено поведение гидроксильных групп у углерода С-3 и С-7 в молекуле пропилового эфира 3,7,12-тригидроксихолановой кислоты XIII в реакциях ацилирования. Реакция последнего с уксусным ангидридом показала, что при комнатной температуре, за 10-12 часов в среде пиридина образуется метиловый и пропиловый эфиры 3,7-диацето 12- гидроксихолановой кислоты (XVI), (XVIа) с количественным выходом.

Дальнейшие исследования в области химии холановых кислот посвящены изучению реакции окисления протекающей по гидроксильной группе и направлены на выяснение реакционной способности гидроксильной части соединения (XVI). С этой целью нами разрабатывались метод и условия реакции окисления и установлено, что с хорошими выходами 3,7-диацетокси-12-гидроксиметилхолат и пропилхолат окисляются по гидроксильной группе до соответствующих кетонов (XVII,XVIIa), если процесс вести при 250С в уксусной кислоте с добавлением раствора хромата калия (K2CrO4). Реакция протекает в теч. 13 часов с выходом 93%, по схеме.

Далее осуществили синтез калиевой соли 3,7-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты (XVIII), для чего продукт (XVII) был, подвергнут щелочному гидролизу 30%-ным раствором едкого калия в растворе диоксана в течение 1,5-2 часов.

В результате была выделена калиевая соль 3,7-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты (XVIII), которую подвергали кислотном гидролизу, вследствие чего была выделена 3,7-дигидрокси-12-кетохолановая кислота (XIX) с выходом 86%.

В дальнейшем нами была предпринята попытка проведения встречного синтеза с целью установления строения полученного пропилового эфира 3,7-диацетокси-12-кетохолановой кислоты-(XVII). Для этого нами была изучена реакция пропилирования соединения-(XIX), по карбоксильной группе и ацилирования-(XX) по 3,7-гидрокси группам.

CH3 CH3

OH OH

COOH COOR

C3H7OH

H+

HO OH HO OH

IV R= CH3, C3H7

IX , XIII

CH3 CH3

OH (CH3CO)2O O

C5H5N

COOR COOR

[O] (CH3CO)2O

K2CrO4 C5H5N

AcO OAc AcO OAc

где R = C3H7 где R= CH3, C3H7

XVI XVIIa; XVII

CH3 CH3

O O

KOH

COOK Диоксан COOC3H7

XX

HO OH HO OH

XVIII

CH3 H+ C3H7OH CH3

H+

O O

ЭПХГ

С2H5OH COOCH2-CH-CH2 COOH

O

HO OH HO OH

XXI XIX

Полученный таким способом пропиловый эфир 3,7-диацето-12-кетохолановой кислоты-(XVII) оказался идентичным по свойствам и ИК – спектральным характеристикам, кроме того, смешанная проба при плавлении депрессии не даёт.

Нами была предпринята попытка замены атома калия в калиевой соли 3,7-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты (XVIII). В среде абсолютного этилового спирта была осуществлена реакция XVIII с эпихлоргидрином. В результате из реакционной смеси с выходом 88% был выделен глицидный эфир 3,7-дигидрокси-12-кетохолановой кислоты-(XXI).

В ИК-спектрах соединений (XVI-XXI) обнаружены основные полосы поглощения характерных групп: в областях 1060 и 1460 см-1 наблюдаются полосы поглощения средней интенсивности, соответствующие эфирному фрагменту, который присутствует во всех полученных соединениях.

Полосы поглощения, характеризующие эпоксигруппу -CH-CH- в

О

соединение (XXI), наблюдаются в областях 2900 и 3000-3010 см-1.

В ИК-спектрах соединений (XVI-XXI) обнаружены интенсивные полосы поглощения в областях 3150-3450 см-1, которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы. В спектрах соединений (XVII, XIX, XX и XXI) обнаружены интенсивные полосы поглощения в областях 1700-1710 см-1, которые свидетельствуют о наличии >С=O группы в положениях С-12, а также в областях 1340-1350 см-1 присутствуют характерные полосы поглощения валентных колебаний ацетильных групп.

Для подтверждения строения некоторых синтезированных производных холановых кислот нами применялась ПМР-спектроскопия.

Как видно из приведенного спектра соединения (XXI)(рис.1) наблюдается дублет алифатической метильной группы в областях 0,80-0,85 м. д. В областях 1,05 м. д. и 1,10 м. д. наблюдаются синглеты метильных групп на углеродах С-18 и С-19 циклической части стероида.

Характерные сигналы СН2-группы участвующие в цикле стероида дают мультиплет в областях 1,12-1,30 м. д. В областях 1,50-2,12 м. д.

наблюдается мультиплет - СН2СН-СН2 группы.

О

Что касается ОН-группы углеродов С-3 и С-7, в молекуле стероида, то они дают широкий сигнал в областях 2,12-2,50 м. д. В области 2,75 м. д. наблюдается синглет, свидетельствующий о наличии алифатических СН2-групп. Приведенные данные ИК- и ПМР-спектров подтверждают строение синтезированных производных холановых кислот.



CH3

O

COOCH2-CH-CH2

O

HO OH

3 2 1

Рис.1. Спектр ПМР глицидного эфира 3,7-дигидрокси-

12-кетохолановой кислоты-XXI.

С целью получения препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни желчного пузыря и желчных протоков, нами также осуществлены некоторые реакции холановых кислот, по карбоксильной группе.

В связи с этим были изучены реакции нейтрализации различных гомологов холановых кислот, в результате чего получены натриевые соли соответствующих кислот.

Натриевые соли холановых кислот синтезированы с хорошим выходом путём взаимодействия с гидроксидом натрия в среде диоксана при комнатной температуре. Соотношение реагирующих веществ 1:1.

CH3 CH3

R`` R``

COOH COONa

NaOH

Диоксан

R R` R R`

где R`=R``=H, R=OH (XXII); R=R`=OH, R``=H (XXIII);

R=R``=OH, R`=H (XXXIV); R=R`=R``=OH (XXV);

R=R`=OH, R``=O (XXVI); R=R`=R``=O (XXVII);

Все полученные соли холановых кислот хорошо растворяются в воде, а их водные растворы проявляют сильные пенообразующие свойства и могут быть предложены в качестве флотореагентов.

  1. Изучение реакции гидразидирование холановых кислот

Продолжая поиск по изысканию новых биологически активных веществ в ряду функциональных производных холановых кислот, нами были проведены исследования по разработке препаративных методов синтеза на основе пропиловых эфиров вышеназванных кислот.

Для решения этой задачи, нами был разработан препаративный метод синтеза гидразида 3,7,12-тригидрокси-(XXVIII), гидразида 3,7-диацето-12-гидрокси-(XXIX), гидразида 3,7-диацето-12-кето-(XXX), гидразида 3,7-дигидрокси-12-кето-(XXXI), гидразида 3,7,12-трикето-(XXXII) и 3,7-дигидроксихолановой кислоты (XXXIII).

Поиск оптимальных условий реакции гидразидирования показал, что рассматриваемые вышеприведенные исходные пропиловых эфиров легко подвергаются гидразидированию в среде пропилового спирта при

температуре кипения растворителя, с использованием гидразингидрата – в качестве гидразидированного агента.

Реакцию гидразидирования осуществляли по следующей схеме.

CH3 CH3

R`` R``

COOC3H7 CONH-NH2

H2N-NH2

C3H7OH

R R` R R`

где XXVIII. R=R`=R``=OH; XXXI. R=R`=OH, R``=O;

XXIX. R=R`=OAc, R``=OH; XXXII. R=R`=R``=O;

  1. R=R`=OAc, R``=O; XXXIII. R=R`=OH, R``=H;

Анализ ИК-спектров, газожидкостной и аналитической тонкослойной хроматографии, а также данные элементного анализа гидразидов показывают, что при проведении реакции гидразидирования различных полифункциональных пропиловых эфиров холановых кислот, каких-либо побочных реакций не происходит. В ИК-спектрах полученных гидразидов-(XXVIII-XXXIII) присутствуют характерные полосы поглощения валентных колебаний гидроксильных групп при 3450-3460 см-1, кетонных групп-1770-1800 см-1, ацетильных групп 1340-1350 см-1, а также интенсивные полосы поглощения NH2-группы в областях 3380-3550 см -1.

Индивидуальность синтезированных гидразидов-(XXVIII-XXXIII) проверялась хроматографией на тонком закреплённом гипсом слое силикагеля АСК. В качестве элюента использовали систему-хлороформ: этанол-9:1, проявитель пары йода.

Таким образом, нами было исследовано поведение различных функциональпроизводных пропиловых эфиров холановых кислот в реакции гидразидирования и показано, что проведение таких реакций вполне осуществимо, на основе которых можно получить многочисленные производные холановых кислот как потенциальных биологически активных соединений.

3. Синтез и свойства аминотиофенсодержащих холановых кислот

Большую перспективу также имеют исследования направленные на изучение свойств холановых кислот, включающих остатки некоторых серосодержащих гетероциклических соединений.

Это объясняется тем, что аналогичные молекулы, имея в своем составе фрагменты обладающие сильной биологической активностью, могут проявлять более усиленный эффект, либо проявлять неизвестную раннее биологическую активность.

С целью синтеза некоторых серосодержащих стероидов (типа холановых кислот), обладающих более выраженной биологической активностью нами был предпринят целенаправленный синтез ряда кетостероидов соответствующего строения, для того чтобы включить фрагмент гетероциклических соединений.





Для выполнения данной задачи была предпринята попытка синтеза 3,12-дигидрокси-7-кетометилхолата-(XXXIV) и других кетостероидов.

Известно, что в холановых кислотах гидроксил при углероде 3 экваториален, остальные гидроксилы аксиальные. Экваториальный гидроксил ацилируется гораздо легче, чем аксиальный, поэтому он может быть защищен ацилированием и наоборот, он окисляется труднее. Наиболее легко окисляется аксиальный гидроксил в положение 7, поэтому при осторожном окислении его можно окислить до кетона.

Используя этот метод, мы окисляли 3,7,12-тригидроксихолановую кислоту путём растворения её в растворе уксусной кислоты и обработкой раствором хромата калия. Реакцию проводили при 250С, в течение 12-часов. ИК-спектральное исследование этого соединения, подтверждает факт протекания реакции, что объясняется появлением в спектре интенсивных полос поглощения в областях 1680-1710 см-1, характеризирующих наличие >C=О групп в молекуле соединения (XXXIV).

В этом плане нами был осуществлен синтез производных холановых кислот, включающих фрагмент гетероциклических соединений в условиях реакции Гевальда.

Результаты показали, что при взаимодействии 3,12-дигидрокси-7-кетометилхолата с метилен активным нитрилом и серой в спирте, в присутствии органического основания получается этиловый эфир 7`-амино-

CH3 CH3

OH OH

COOСH3 COOСH3

[O]

K2Cr O4

HO OH HO O

IV XXXIV

3,12-дигидроксиметилхолат-7-ено-[6,7в]тиофен-6`-карбоновой кислоты-(XXXV).

Этиловый эфир 7`-амино-3,12-дигидроксиметилхолат-7-ено [6,7в] тиофен-6`-карбоновой кислоты (XXXV), получен путём нагревания (500С, 2-3ч.) эквивалентных количеств (XXXIV), циануксусного эфира и небольшого избытка элементной серы в спирте в присутствии морфалина. Выход продукта составляет 78%. В ИК-спектре (XXXV) присутствуют полосы поглощения характерные для аминогруппы в областях 3420-3225 см-1 и для сложноэфирной группы в области 1603 см -1.

Имея в своем распоряжении ряд аминотиофенсодержащих холановых кислот, мы синтезировали их N-монозамещенные производные, представ-ляющие интерес как потенциальные биологически активные соединения.

CH3 CH3

OH OH

COOСH3 COOСH3

H5C2OOC-CH2-CN

40-500C CN

HO O HO

XXXIV C2H5OOC

CH3

OH

COOСH3

S

HO S C2H5OH

NH2

XXXV COOC2H5

В данной работе приводятся исследования реакций этилового эфира-7`-амино-3,12-дигидроксиметилхолат-7-ено[6,7в]тиофен-6`-карбоновой-, этилового эфира 2-амино-7,12-диоксометилхолат-2-ено[2,3в]тиофен-3`-карбоновой-, этилового эфира-2`-амино-12-оксометилхолат-2-ено[2,3в]тиофен-3`-карбоновой-, этилового эфира 2`-амино-7-оксометилхолат-2-ено[2,3в]тиофен -3`-карбоновой- и этилового эфира 2`-амино-3-ацетометилхолат-2-ено [2,3в]тиофен 3`-карбоновой кислот с п-толуолсульфохлоридом.

Реакции протекают при 60-700C в среде сухого пиридина в теч. 3-4 часов при соотношении реагирующих веществ 1:1.

В результате проведенных исследований были получены новые N-п-толилсульфониламины тиофенсодержащих холановых кислот (XXXV-XXXIX). Реакция протекает с высоким выходом, причем образуются продукты замещения одного атома водорода в NH2-группе.

Для подтверждения строения (XXXV-XXXIX) использовали ИК-спектроскопию и данные элементного анализа. В ИК-спектрах полученных соединенный обнаружены полосы поглощения характерные для аминогруппы (3450, 3360, 3325 см -1), для SO2-группы (1130, 1135, 1155) и для сложноэфирной группы (1628 см -1).

Следует подчеркнуть, что все вышеприведенные реакции позволили нам синтезировать N-монозамещенные амины некоторых производных холановых кислот, для того чтобы получить достаточно полную информацию о реакционной способности аминогрупп в исследуемых аминов.

CH3

R`

COOCH3

H2N S

H5C2OOC R

CH3

R`

CH3-C6H4SO2CI COOCH3

C5H5N

CH3C6H4O2SHN S

H5C2OOC R

где XXXV. R=H, R`=OH; XXXVI. R=R`=O;

XXXVII. R=H, R`=O; XXXVIII. R=O, R`=H;

XXXIX. R=OAc, R`=H.

На данной схеме приведены некоторые реакции, в которых была предпринята попытка, заменить один атом водорода в NH2-группе находящий в 12`-положении стероида.

CH3 CH3H4C6O2S-NH CH3 O H5C2OOC S

COOCH3 COOCH3

CH3H4C6SO2CI

C5H5N

AcO OAc AcO OAc

XL XLII

NH2 CH3

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»