WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Как известно, присутствие аминогрупп в молекулах органических соединений, в особенности в гетероциклических аминах, повышает их синтетические возможности, а также биологическую активность. Необходимо отметить, что до настоящего времени в литературе отсутствовали сведения о синтезе производных тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки.

Наличие аминогруппы в тиадиазольном цикле соединения 1-2 использовано для синтеза ряда амидных и дитиокарбаминовых производных, которые могут быть качественно новыми биологически активными соединениями.

Исходя из этого, мы исследовали взаимодействие (2-амино-тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов) 1-2 с использованием ацилирующем агента, уксусного ангидрида.

Установлено, что реакция соединения 1-2 с уксусным ангидридом протекает при температуре кипения растворителя в течение 20 минут.

Реакция ацилирования соединения 1-2 протекает по механизму электрофильного замещения по аминогруппе с образованием амидов по схеме:

6 - 7

R = C6H5; 4-O2NC6H4

В ИК- спектрах соединений 6-7 имеется характерная полоса поглощения карбонильной группы в области 1680-1670 см-1. Полосы поглощения в области 1620-1570 см-1 соответствуют С=С, С=N колебаниям и указывают на наличие сопряженной системы тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола.

В ПМР-спектре этих соединений появляется сигнал в области 2,50-2,60 мд, соответствующий метильной группе ацильного фрагмента тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола, который отсутствует в исходном соединении. Данный факт свидетельствует о появлении в молекуле ацилтио-фрагмента.

C целью поиска новых физиологически активных веществ среди производных тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола и изучения реакционной способности этих соединений, нами было исследовано взаимодействие сероуглерода с 2-амино- тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазолом.

7 8

R = C6H5; 4-O2NC6H4

Была исследована возможность синтеза диэфиров N-(тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты, исходя из 2-амино-тиазоло [4,3-b]1,3,4-тиадиазола. Показано, что в присутствии двух молей едкого натрия сероуглерод реагирует с 2-амино- тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазолом с образованием динатриевой соли соответствующего имина дитиоугольной кислоты. Благодаря высокой реакционной способности имина дитиоугольной кислоты легко протекает реакция алкилировния с двумя молями метила йодистого, при комнатной температуре в течение 30-40 минут. В результате был получен диметиловый эфир –N-(тиазоло[4,3-b]1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты) иминодитиокарбоната 7-8. Выход конечного продукта достигает 60-70 %.

1.2. Синтез и свойства производных 2-метиламино-

5-R-5Н-тиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола

Ограниченность методов получения производных тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола, а также наличие широкого спектра их биологической активности определили необходимость проведения исследований, по синтезу данного класса соединений.

Нами проводились исследования по усовершенствованию методов синтеза производных 2-метиламино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола и установлено, что одновременное введение компонентов реакции (тиосемикарбазида, ароматического альдегида и тиогликолевой кислоты) в бензольную среду с азеотропной отгонкой воды из реакционной смеси приводит к образованию 2-R-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурида с хорошим выходом.

Механизм реакции в данном случае аналогичен ранее рассмотренным, в результате чего образуется 2-R-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурид.

Полученные результаты открывают возможность проведения данного синтеза без выделения промежуточного продукта, в отсутствии растворителя и без азеотропной отгонки воды из реакционной системы, то есть путем трехкомпонентной конденсации в одном реакторе.

Как указывалось выше, взаимодействие эквимолярных количеств тиогликолевой кислоты с ароматическими альдегидами приводит к образованию полутиоацеталя тиогликолевой кислоты, который при добавлении N-метилтиосемикарбазида легко образует тиоэфир тионгидразида. Основываясь на полученных результатах, синтез осуществляли следующим образом: эквимолярное количество тиогликолевой кислоты перемешивали с ароматическим альдегидом, в результате чего образуется полутиоацеталь.

При дальнейшем добавлении эквимолярного количества N-метилтиосемикарбазида, последний вступает в экзотермическую реакцию, в результате которой образуется твердая белая масса, представляющая тиоэфир тионгидразида. К этой массе добавляли конц. Н2SO4, который постепенно растворяет тионгидразид и циклизует его с образованием 2-метиламино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола в течение 5-10 часов.

9 12

R = C6H5 ; p BrC6H4; mBrC6H4; mO2NC6H4

Выход конечного продукта при данных условиях реакции достигает 76-89%. Как выяснилось, заместитель в бензольном кольце не влияет на ход реакции, так как выход конечного продукта практически не зависит от природы этого заместителя. Анализ реакционной смеси показал, что побочные продукты в этом случае не образуются. Мы предполагаем, что при перемешивании полутиоацеталь взаимодействует с тиосемикарбазидом с образованием смеси 2-фенил-3-тиоуридо-4-тиазолидинона и тиоэфира тионгидразида.

Структура синтезированных соединений 9-12 была подтверждена методами ИК- и ПМР спектроскопии, а также элементным анализом.

В ПМР - спектрах соединений 9-12 обнаружены сигналы в области 2,25 м.д. и 4,01 м.д., относящиеся к протонам метильной группы аминометильного фрагмента. Сигналы метилового протона и протона в положении 5 гидротиазольного кольца обнаруживаются при 13,08 – 13,45 м.д. и 8,22 – 8,35 м.д., соответственно. Резонансные линии протонов фенильного кольца обнаруживаются при 6,55 – 7,85 м.д.

Таким образом, разработанный однореакторный метод синтеза 2-амино-5R-5-гидро-тиазол [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола дает возможность легко синтезировать другие производные данного класса.

Следующей задачей нашего исследования являлось изучение реакции N-ацилирования соединений 9-12 уксусным ангидридом. Реакция ацилирования 2-NHR-5R-гидротиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола проводилась в среде уксусного ангидрида при температуре кипения реакционной смеси в течение 30 минут. В результате с хорошим выходом были получены 2-N(R)-ацилпроизводные 5R-гидротиазоло -[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов:

13 16

R =C6H5; pBrC6H4; mBrC6H4; mO2NC6H4

В ПМР–спектрах соединений 13-16 сигналы протона NH-группы отсутствуют, что свидетельствует о протекании в указанных условиях реакции N-ацилирования. В ИК–спектрах также отсутствуют полосы поглощения в области 3300–3200 см-1, характерные для вторичной аминогруппы, а в области 1665 – 1675 см-1 проявляются полосы поглощения, характерные для карбонильной группы в третичных амидах.

1.3. Синтез 2-метилтио-5R-5-гидротиазоло [4,3-b]

1,3,4-тиадиазола

Наличие биологически активных веществ среди производных гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов предопределило проведение дальнейших исследований в направлении синтеза новых производных этих соединений с тиометильным радикалом. Анализ литературных данных показывает, что синтез производных гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих во втором положении алкилтио группы, не проводился. В связи с этим, представляло интерес синтезировать производные гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола, содержащие во втором положении метилтиогруппировки.

Нами разработан способ одностадийного синтеза указанных гетероциклических систем с использованием тионгидразидов, тиогликолевой кислоты и ароматических альдегидов в среде конц. H2SO4 при комнатной температуре. Как было обнаружено, наиболее приемлемым способом является предварительное превращение ароматических альдегидов в полутиоацетали путем смешивания эквимолярных количеств компонентов. Ввиду экзотермичности реакции, образующийся полутиоацеталь тиогликолевой кислоты, может самопроизвольно взаимодействовать с тионгидразидами с переходом в гидразидотиоэфиры без выделения из реакционной среды. Добавление конц. H2SO4 в реакционную смесь и выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре в течении 10-18 часов приводит к образованию 2-R-тио-5-R'-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола (179-182) по схеме:

17 21

R=C6H5; 4-O2NC6H4; 4-F- C6H4 ; 2-OH-5-Br C6H3; 4-Me2N C6H5

Промежуточное соединение под действием конц. H2SO4 дегидратируется в метиловый эфир N-(2-Ar-4-оксо-тиазолидин-3-ил) дитикарбаминовой кислоты, который после перехода в енольную форму, дегидратируясь, трансформируется в конечный продукт (17-21).

Соединения 17-21 являются кристаллическими веществами хорошо растворимыми во многих органических растворителях.

В ИК спектрах соединений 17-21 отсутствуют полосы поглощения в области 1630-1680 см-1, характерные для карбонильной группы, что подтверждает присутствии гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазольной структуры. В области 2850-3150 см-1 имеются три полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями СН-групп ароматического кольца. В спектрах наблюдаются полосы переменной интенсивности при 1600 см-1, которые можно отнести к нормальным колебаниям ароматического кольца. В интервалах 1600-500 см-1 в спектрах имеется серия полос, появление которых, вероятно, связано с 5-фенил-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазольным скелетом. В ПМР-спектрах сигналы протонов тиометильной группы в виде синглета зафиксированы при 2,26-2,43 м.д., сигналы метилового протона и протона в положении 5 гидротиазольного кольца, проявляются при 13,04-13,4 м.д. и 8,21-8,38 м.д., соответственно.

Резонансные линии протона фенильного кольца обнаруживаются в области 6,5-8,38 м.д.

1.4. Синтез 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло

[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов

Введение метильной группы в органическую молекулу влияет на реакционную способность и биологическую активность.

При изучении строения 5Н-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов, при синтезе этих соединений из ароматических альдегидов, тиогликолевой кислоты и тиосемикарбазида, в ПМР - спектрах протон, находящийся в пятом положении цикла проявляется в области 9-13 м.д.. Протон альдегидного фрагмента также проявляется в ПМР- спектрах в данной области.

Перед нами была поставлена задача исследовать, реакционную способность карбонильного фрагмента типа кетона в синтезе производных 5Н-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола.

Как нам удалось установить, ароматический кетон типа ацетофенона, легко вступает в реакцию конденсации с тиогликолевои кислотой с образованием [(1-гидрокси-1-фенилэтил)тио]-уксусной кислоты А, Дальнейшее взаимодействие последнего с тиосемикарбазидом приводит соответственно к [[1-[2-(аминотиооксометил)гидразино]-1-фенилэтил]тио]- уксусной кислоты В. Внутримолекулярная циклизация [[1-[2-(аминотиооксометил)гидразино]-1-фенилэтил]тио]- уксусной кислоты А приводит к N-(2-метил-4-оксо-2-фенил-3-тиазолидинил)-тиомочевине В. N-(2-метил-4-оксо-2-фенил-3-тиазолидинил)-тиомочевина В переходит в таутомерную форму 3-[[(1E)-аминомеркаптометилиден]амино]-2,3-дигидро-2-метил-2-фенил- 4- тиазола C и D.

Все эти процессы проводили при комнатной температуре при перемешивании ацетофенона с тиогликолевои кислотой и дальнейшим добавлением тиосемикарбазида. В течение 5-6 минут реакционная среда затвердевала. При дальнейшем добавлении конц. Н2SO4 3-[[(1E)-аминомеркаптометилиден]амино]-2,3-дигидро-2-метил-2-фенил-4-тиазол D циклизируется до 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4.3-b]-1,3,4-тиадиазолов 22-24. Реакция проходит по схеме:

22 24

R = H; o-OH; p - CH3

.

Таким образом, нами разработан синтез ранее не описанных производных 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов.

Полученные соединения 22-24 представляют собой белые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в большинстве органических растворителей. При нагревании выше 100оС полученные производные 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4.3-b]-1,3,4-тиадиазолов разлагаются с образованием маслянистых веществ, структуры которых нам не удалось установить.

Состав и структура, чистота полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК - и ПМР- спектроскопией и ТСХ.

В ПМР спектрах полученных соединений 22-24 в отличие от 2-амино -5-фенил-5Н-тиазоло[4.3-b]-1,3,4-тиадиазолов отсутствует сигнал СН фрагмента тиазольного цикла. В ПМР-спектре появляется сигнал в виде синглета в области 2,3-2,5 м.д., относящийся к протонам метильного фрагмента, находящегося в пятом положении цикла. Сигнал ароматической группы появляется в области 7-8 м.д.

1.5. Синтез 3-метил-6-R-2-гидротиазоло [3,4-b]-1,2,4-триазоло

[4,3-d]-1,3,4-тиадиазолов

В последнее время интенсивно ведутся исследования по синтезу поликонденсированных производных 1,3,4-тиадиазола. По-видимому, это связано с обнаружением комплекса полезных свойств у поликонденсированных производных 1,3,4-тиадиазола.

В связи с этим, нами была исследована реакция циклизации полутиоацеталя тиогликолевой кислоты с 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)- тионом, и установлено, что 4-амино-5-метил-1,2,4-тиадизол-3(2Н)тион вступает в реакцию циклизации с полутиоацеталями тиогликолевой кислоты в среде конц. Н2SO4. 2-R-5-метил-2-гидротиазоло[3.4-b]-1,2,4-триазоло[3.4-d]-1,3,4-триазолы были получены по следующей схеме:

25 30

R=C6H5; 4-O2NC6H4; 4-F- C6H4 ; 2-OH-5-Br C6H3; 4-Me2N C6H5

Наиболее оптимальным условием проведения реакции является введение в реакцию компонентов в эквимолярных соотношениях. Для этой цели к ароматическому альдегиду добавляют тиогликолевую кислоту и через 20-30 минут вносят 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)-тион. После гомогенизации реакционной массы циклодегиротацию проводят в среде конц. H2SO4 при комнатной температуре.

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»