WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

Акбарова Мунира Мухитдиновна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5Н-ТИАЗОЛО[4,3-b]-1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ

02.00.03 – Органическая химия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Д у ш а н б е - 2007

Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор член - корр. АН РТ

Куканиев Мухамадчо Ахмадович

Научный консультант : доктор фармацевтических

наук

Исупов Саломиддин Джаборович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Исобаев Музафар Джумаевич

доктор химических наук

Каримов Махмадкул Бобоевич

Ведущая организация: Таджикский Государственный

Педагогический Университет им.

С.Айни, кафедра органической и

биологической химия

Защита диссертации состоится « 10 » октября 2007 г. 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 047.003.01 при Институте химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063 г. Душанбе, ул. Айни, 299/2. E-mail: gulchera@list.ru

C диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан « 7 » сентября 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук Касымова Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем, решаемых современной органической химией, является поиск и синтез новых классов биологически активных соединений и аналогов природных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства. Наиболее интенсивно развивающейся областью органической химии является химия гетероциклических соединений. Многообразие гетероциклических систем открывает широкие возможности для исследования их реакционной способности, химических превращений и осуществления направленного синтеза физиологически активных соединений. Эти исследования имеют значение, как для развития тонкого органического синтеза, так и для теоретической органической химии. Прикладной аспект этих исследований заключается в создании новых лекарственных средств и пестицидов.

Одним из перспективных в этом плане соединений являются производные 1,3,4-тиадиазола, в частности, производные тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола, среди которых обнаружены соединения, обладающие антимикробной, гербицидной и фунгицидной активностью. Интерес к синтезу производных тиадиазола заключается в том, что среди производных этого класса найдены вещества с широким спектром биологической активности.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлась разработка методов синтеза производных 2-амино-5R-5-гидротиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола, 2-R-тио-5-R'-5-гидротиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов, 2R-5-метил-2-гидротиазоло[3,4-d]-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов, 2-метиламино-5R-5гидротиазоло[4,3b]1,3,4тиадиазола, поликонденсированных гетероциклических систем – 2R, 7R-2H, 7H-тиазоло-[3,4-d]-тиазоло-[3',4'-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолового ряда.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- усовершенствовать метод синтеза производных 2-амино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола на примере синтеза производных 2-R-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоорида и 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло [3.4-b]-1,2,4-триазола, тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки;

- изучить реакции: ацилирования (2-амино-тиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов с использованием ацилирующего агента, как уксусного ангидрида; реакционную способность аминогруппы 2-амино-тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола при взаимодействии с сероуглеродом; синтеза диэфиров N-(тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиоугольной кислоты, исходя из 2-амино-тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола); 2R-5-метил-2-гидро-тиазоло[3,4-d]-1,2,4-триазоло [3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов, и поликонденсированных гетероциклических систем – 2R, 7R-2H, 7H-тиазоло-[3,4-d]-тиазоло-[3',4'-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолового ряда; N-ацилирования уксусным ангидридом производных 2-NHR-5R-гидротиазоло-[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола; исследовать полученные соединения на антибактериальную активность.

- синтезировать производные гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола, содержащие во втором положении метилтиогруппировки на примере синтеза 2-R-тио-5-R'-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов;

- разработать метод синтеза 2-метиламино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола.

Научная новизна. Разработан эффективный метод трех компонентной конденсации в одном реакторе, в результате которого синтезированы новые производные тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола, содержащие различные функциональные группы. В результате взаимодействия сероуглерода с 2-амино-5R-5-гидротиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолом, чего впервые синтезирован гидротиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазол, содержащий фрагмент дитиоугольной кислоты. Предложен простой способ синтеза двух новых - трициклических и тетрациклических конденсированных систем типа 5-метил-2-R-2-гидротиазоло[3,4-d]-1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов, 2R-7R-2H, 7H-тиазоло-[3,4-d]-тиазоло-[31,41-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов, а также полифункциональных производных тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола.

Предложен модифицированный метод синтеза тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола на основе реакции альдегидов, тиогликоловой кислоты и различных производных тиосемикарбазидов.

Практическая ценность. Предположен новый способ синтеза сульфидных производных тиазоло[4,3-b]1,3,4-тиадиазола, который позволяет сократить количество стадий, длительность процесса, снизить температуру и соотношение реагентов и повысить выход конечных продуктов. За счёт чего достигается экономия реагентов, растворителей и времени.

Разработан способ синтеза производных тиазоло[4,3-b]1,3,4-тиадиазола содержащих амино- и сульфидные группы, дитиокарбозидные фрагменты, которые могут служить хорошими исходными реагентами при синтезе различных гетероциклических систем. При этом найдены производные тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазола обладающие противораковой, антиспидной и противомикробной активностью при низкой токсичности.

Выявлена биологическая активность ряда синтезированных соединений, среди которых имеются препараты, проявляющие антимикробную активность.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на научно-теоретической конференции «1100-летие государства Саманидов» (Душанбе, 1999г.); научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета и 65-летию д.х.н., профессора Якубова Х.М. «Проблемы современной химической науки и образования» (Душанбе, 1999г.); научно-теоретической конференции «День науки» (Душанбе,

2001, 2003гг.); научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию города Душанбе (Душанбе, 2004г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию ВОВ «Во имя мира и счастья на земле» (Душанбе, 2005); Республиканской конференции «Вода для жизни» (Душанбе, 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста и состит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы включающего 222 источника. Работа включает 6 рисунков и 13 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Синтез и свойства производных 2-амино-5R-5-гидротиазоло

[4,3-b]1,3,4-тиадиазолов

На основе различных гетероциклических систем разработано большое количество лекарственных препаратов, обладающих широким спектром терапевтической активности. Наиболее перспективными в плане создания новых лекарственных препаратов являются производные тиазоло[4,3-b] 1,3,4-тиадиазола тиазоло[4,3-b]1,3,4-тиадиазола, среди которых обнаружены соединения, обладающие антимикробной, гербицидной и фунгицидной активностью. Интерес к синтезу соединений заключается в том, что среди производных этого класса найдены вещества с широким спектром биологической активности.

В литературе указываются два метода получения производных тиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола. Первый – циклизация производных родонина с помощью пятисернистого фосфора.

Второй метод состоит из нескольких стадий: реакция производных тиосемикарбазида с ароматическими альдегидами с образованием тиосемикарбазонов; присоединение тиогликолевой кислоты по азометиновой группе с образованием тиоуридов, содержащих фрагмент 2R-4-оксо-тиазолидин-5-он; внутримолекулярная циклодегидратация тиоурида в среде концентрированной серной кислоты по схеме:

Недостаток второго метода заключается в том, что гидразон незамещенного тиосемикарбазида практически не растворяется в бензоле и, соответственно, не вступает в реакцию циклоприсоединения с тиогликолевой кислотой.

При поиске более совершенного метода синтеза производных 2-амино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола было найдено, что при одновременном введении компонентов реакции (тиосемикарбазида, ароматического альдегида и тиогликолевой кислоты) в бензольную среду с азеотропным отгоном воды из реакционной смеси, с хорошим выходом образуется 2-R-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурид.

На наш взгляд, реакция проходит таким образом: ароматический альдегид и тиогликоловая кислота образуют полутиоацеталь тиогликолевой кислоты, который, взаимодействуя, с тисемикарбазидом и образует, тиоэфир, тионгидразид, внутримолдекулярная циклизация которого приводит к образованию 2-R-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурида.

Результаты исследований показывали, что данный синтез можно проводить без выделения промежуточного продукта, в отсутствие растворителя и без азеотропного отгона воды из реакционной системы, то есть путем трехкомпонентной конденсации в одном реакторе.

Как упоминалось выше, при взаимодействии эквимолярных количеств тиогликолевой кислоты с ароматическими альдегидами легко образуется полутиоацеталь тиогликолевой кислоты, который, легко присоединяет тоисемикарбазид с образованием тиоэфира тионгидразида. На основе этого факта нами был проведен синтез следующим образом: эквимолярное количество тиогликолевой кислоты перемешивали с ароматическим альдегидом, в результате чего образуется полутиоацеталь. Далее к нему добавляли эквимолярное количество тоисемикарбазида, который вступает в реакцию с разогреванием реакционной среды. При этом образуется твердая белая масса, представляющая собой тиоэфир тионгидразида. К образовавшейся массе добавляли конц. H2SO4, которая постепенно растворяет тионгидразид и циклизует его до 2-амино-5R-5-гидротиазоло [4,3-b] 1,3,4-тиадиазола в течение 5-10 часов.

1 - 5

R=C6H5; 4-O2NC6H4; 4-F- C6H4 ; 2-НО-5-Br C6H3; 4-Me2NC6H5

Кроме основного продукта мы не обнаружили образования побочных продуктов, хотя при циклодегидратации в среде конц. Н2SO4 отмечалось выделение пузырьков сернистого газа, что свидетельствует о частичном окислении компонентов реакции.

Выход конечного продукта при данных условиях реакции достигает 77-93 %. Как выяснилось, заместитель в бензольном кольце не влияет на ход реакции, так как выход конечного продукта практически не зависит от природы заместителя.

Как было отмечено выше, при перемешивании полутиоацеталя тиогликолевой кислоты с тиосемикарбазидом образуется твердая масса, которая по нашим предположениям представляет собой тиоэфир тиогидразида. Для выяснения состава полученного промежуточного продукта его кипятили в спиртовом растворе, содержащем эквимолярное количество едкого натрия. Как и ожидалось, при охлаждении и нейтрализации реакционной среды с выходом 34 % был получен 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло [3.4-b]-1,2,4-триазол.

Таким образом, при перемешивании полутиоацеталя с тиосемикарбазидом образуется смесь 2-фенил-3-тиоуридо-4-тиазолидинона и тиоэфира тионгидразида. Физико-химические константы полученного соединения 1 не противоречат литературным данным.

Структура синтезированных соединений 1 - 5 подтверждена данными ИК- и ПМР спектроскопии, а также элементным анализом.

В ИК-спектрах соединений 1 -5 отсутствует полоса поглощение в области 1700 см-1, соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы, а также отсутствуют полоса поглощение в областях 1495 и 1180 см-1, относящиеся к колебаниям C=S группы, что подтверждает образование в данных условиях гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазольной структуры. В областях 3470-3400 см-1 и 3270-3250 см-1 имеются две полосы поглощения, которые можно отнести к симметричным и несимметричным валентным колебаниям аминогруппы. В интервале 3180-2820 см-1 зафиксировано четыре пика, обусловленных валентными колебаниями CH-группы ароматического кольца. В спектрах также имеется интенсивная полоса поглощения при 1600 см-1, которую можно отнести к нормальным колебаниям С=С связи ароматического кольца.

В ПМР-спектрах соединений 1 - 5 появляются новые сигналы в области 11, 4-11,00 м.д., относящиеся к протонам в 6-положении гидротиазоло [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола. Этот сигнал отсутствует в ПМР – спектре соединения 4. Также в ПМР-спектре соединения 3 в области 8,64-7,98 м.д. имеются сигналы протона, находящегося в 5 положении цикла

Предложенный нами однореакторный метод синтеза 2-амино-5R-5-гидро-тиазол [4,3-b]-1,3,4-тиадиазола дает возможность синтезировать различные производные этого класса.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»