WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 11 |

Стерильность реагентаконтролировали в соответствии сИнструкцией по стерилизации и контролюстерильности радиофармацевтическихпрепаратов для инъекций, радиоизотопныхгенераторов и нерадиоактивных реагентовдля получения радиофармацевтическихпрепаратов, утвержденной Минздравом СССР01.03.90 г.

Определениепирогенности реагента проводили всоответствии с ГФ XI на кроликах. Тест-дозасоставляла 1 мл суспензии, полученной послерастворения реагента в 4 мл 0,9%изотонического раствора NaCl для инъекций,на 1 кг массы кролика.

Реагенты являютсястерильными и апирогенными в течение всегосрока годности.

Проведено изучениестабильности при хранении реагента притемпературе +2-8 С. Хранение реагентав течение 12 месяцев при температуре+2-8 С в условиях холодильника неизменяет его свойств. Проведено изучениехранения реагента в течение 14 суток прикомнатной температуре. Установлено, чтохранение реагента при указанных условияхне влияет на его свойства.

Характеристики и нормыпоказателей качества реагента и препарата"Микросферы альбумина, 99мТс" представлены втабл. 8.

Для приготовления РФП"Микросферы альбумина, 99мТс" во флакон среагентом вводят шприцем 1-4 мл растворапертехнетата натрия, 99мТс из генераторапутем прокола иглой через резиновуюпробку. Флакон с содержимым помещают всвинцовый контейнер, энергичновстряхивают и продолжают перемешивание втечение 20 мин. Препарат готов к применениюпо истечении указанного времени.

Препарат представляетсобой суспензию желтоватого цвета, пристоянии которой выпадает осадок микросфер,переходящий в равномерную взвесь привстряхивании; жидкость над осадкомбесцветная. При взаимодействиипертехнетата натрия, 99мТс с Sn(II) происходитвосстановление технеция до более низкойстепени окисления и его присоединение кмикросферам.

Таблица 8.Характеристики и нормы показателейкачества реагента и препарата "Микросферыальбумина, 99мТс"

Наименование показателейкачества

Характеристика показателей

Р Е А Г Е Н Т

Описание

Лиофилизатбелого или слегка желтоватогоцвета

Растворимость

При смешивании с 1-4 мл 0,9% раствораNaCl образуется суспензия

Подлинность

По микросферам, альбумину,олову(II)

рН суспензии

3,9 - 4,3

Диаметр 95% МСА(Sn),мкм

10- 35

Средний диаметр МСА(Sn),набухших в

0,9% NaCl, мкм

21,9 ±0,6

Количествомикросфер

800 000 - 1 500 000

Содержание альбумина,мг

4,0 - 5,5

Содержание Sn(II), мг

0,017 - 0,035

Содержание NaCl, мг

8,7 - 9,3

Содержание твина-80,мг

0,17 - 0,25

Срок годности

12месяцев

П Р Е П А Р А Т

Описание

Суспензия желтоватого цвета

рН

3,9 - 4,3

Радиохимическаяпримесь, %

не более 4,0%

Срок годности

5часов

При выбореаналитических параметров, которыенеобходимо контролировать в готовомпрепарате, мы руководствовались тем, чтопрепарат получают растворением реагента,качество которого определяетсятребованиями ФСП, в растворе натрияпертехнетата, 99мТс, удовлетворяющего требованиямФСП 42-02254528-03, поэтому отпадаетнеобходимость проведения полного контролякачества РФП, тем более, что срок егогодности относительно мал ( 5 часов). По этимпричинам при контроле качествацелесообразно определять те параметры,которые могут изменяться при егоприготовлении, а именно: рН и РХП -относительную активность 99мТс, не связанного сМСА(Sn).

Определениеподлинности по радионуклиду и объемнойактивности не проводили, поскольку этипараметры препарата соответствуют ФСП42-02254528-03, так как приготовлениерадиофармацевтического препарата посуществу сводится к растворению реагента врастворе натрия пертехнетата, 99мТс, качествокоторого отвечает требованиям упомянутойвыше ФСП. При растворении реагента в элюатепрактически не происходит реакций,приводящих к изменению присутствующих врастворе веществ. Объемная активность99мТс впрепарате равна объемной активности99мТс врастворе натрия пертехнетата, используемого дляприготовления РФП, так как измененияобъема при этом не происходит.

Основным показателемкачества любого РФП является егорадиохимическая чистота - РХЧ. Однако вслучае соединений технеция, когдаотсутствуют доказательства химическойиндивидуальности основной долирадионуклида в составе препарата,употребление понятия РХЧ неправомочно. Вэтом случае определяют "относительнуюактивность радиохимической примеси" - РХП.В препарате 99мТс-МСА(Sn) радиохимической примесьюмогут быть растворимые химическиесоединения 99мТс, не вступившие во взаимодействиес микросферами. Традиционныехроматографические илиэлектрофоретические методы, используемыедля контроля РХЧ и РХП врадиофармпрепаратах с 99мТс, представляющихсобой истинные растворы, непригодны дляконтроля рассматриваемогопрепарата.

Разработана методикаопределения 99мТс, несвязанного с МСА, путемпредварительного фильтрования препаратачерез мембранный или бумажный фильтр споследующим сопоставлением скорости счетаот пробы фильтрата и пробы раствора натрияпертехнетата, 99мТс, используемого для приготовленияпрепарата. Относительная активностьрадиохимической примеси в препарате непревышает 4,0%.

Исследованиярадиохимического состава фильтратовобразцов препарата 99мТс-МСА(Sn), в которых и содержится РХП,не связанный с микросферами 99мТс, показали, чтонаибольшая его часть (до 60%) находится не ввиде пертехнетата натрия, а в виде коллоида- восстановленного гидролизованноготехнеция ТсО2nH2O, который привведении препарата животным накапливаетсяв печени. Результаты определения РХПхорошо согласуются с данными по егонакоплению в печени: чем больше РХП, тембольше накопление коллоида в печени именьше - в легких.

Поскольку РХЧ (в нашемслучае РХП) - это основной показателькачества радиофармпрепарата, определяющийв клинике фармакокинетику препарата,необходимо сравнить полученные данные посодержанию РХП в препарате 99мТс-МСА(Sn) срезультатами функциональной пригодностипрепарата.

Результаты изученияраспределения 99мТс-МСА(Sn) в организме крыс вразличные сроки после внутривенноговведения показали, что через 3 мин послеинъекции в критическом органе - легкихсодержалось около 97% радиоактивности отвведенного количества. Незначительноеприсутствие радионуклида в других органах(крови, печени, почках) говорит о том, чтовводимые частицы сразу же блокируюткапиллярную сеть легких, распределяясь влегочной ткани. Начиная с 30 минуты, заметноуменьшение содержания препарата в легких -около 91%, к 5-му часу - 71%; через 24 часа в этоморгане оставалось 35% от введенногоколичества радиоактивности; при этом впечени было не более 5%.

Период полувыведенияпрепарата из легких крыс составляет 17часов.

Выведение 99мТс-МСА(Sn) изорганизма происходит в основном черезпочки. Так, через 3 мин после инъекции впочках регистрировалось 0,13 ± 0,01%, через 5часов - 5,09 ± 0,33%, через сутки - 11,0 ± 1,1% отвведенной активности.

Выведение черезгепатобилиарный тракт незначительно.Через 5 часов в печени и кишечникесодержание радиоактивности составляло 1,77± 0,09% и 2,16 ± 0,16%, соответственно.Незначительное накопление в этих органахсвидетельствует о том, что в результатеразрушения частиц в легких не происходитобразование меченых частиц белка такогоразмера, которые захватывались бы клеткамиРЭС и выводились в кишечник. По-видимому, вданном случае поисходит отщеплениерадиоактивной метки от модифицированныхмикросфер и выведении черезмочевыделительную систему, чтоподтверждается динамикой экскреции РФП изорганизма во все сроки наблюдения, а такжеувеличением накопления в желудке от 0,21%через 1 час до 1,3% через 5 часов послеинъекции. Незначительное накопление РФП впечени и кишечнике в процессе еговыведения из организма, по нашему мнению,может являться косвенным доказательствомтого, что в процессе получения МСА(Sn) восновном происходит поверхностноераспределение Sn(II) на микросферах и,соответственно, технеция-99м приприготовлении препарата.

Получены сцинтиграммылегких кроликов через 5 мин после введенияотечественного 99мТс-МСА(Sn) и французского ТСК-5препаратов. Во всех случаях изображениябыли хорошего качества с четкими, ровнымиконтурами легких, с диффузноравномернымраспределением в них препарата. Другиеорганы на сцинтиграммах нерегистрировались. Различия между 99мТс-МСА(Sn) и ТСК-5 привизуальной оценке не были выявлены.

Проведеносравнительное изучение распределения поорганам и тканям крыс 99мТс-МСА(Sn) и ТСК-5.Фармакокинетика отечественного ифранцузского препаратов аналогична.Однако наблюдается более медленноевыведение ТСК-5 из легких по сравнению с99мТс-МСА(Sn), чтоможет, по-видимому, также являтьсякосвенным доказательством того, чтоолово(II) и 99мТсраспределяются по всему объему микросфер вслучае ТСК-5 и по поверхности - в случае99мТс-МСА(Sn).

Величину рН суспензиипрепарата устанавливалипотенциометрически. Значение рНизменяется от 3,9 до 4,3.

Изучено влияниеследующих факторов.

1) Содержания Sn(II) вреагенте на качество радиофармпрепарата99мТс-МСА(Sn), т.е.на содержание РХП. Относительнаяактивность РХП в препарате зависит отсодержания Sn(II) в реагенте. Оптимальноесодержание Sn(II) в реагенте составляет 17-35мкг/флакон (3-7 мкг/мг микросфер).

2) Объема элюата,применяемого для получения РФП, а такжевозможного разбавления уже готовогорадиофармпрепарата 0,9%-ным раствором NaCl насодержание РХП, поскольку согласномедико-техническим требованиям напрепарат его готовят растворениемреагента в 1-4 мл раствора пертехнетатанатрия, 99мТс.Растворение реагента как в 1 мл элюата, таки в 4 мл, позволяет получить препарат ссодержанием РХП не более 4,0%. Принеобходимости готовый препарат может бытьразбавлен 0,9% раствором NaCl (например, приполучении препарата с необходимойобъемной активностью или с определеннойконцентрацией микросфер).

Полученные результатыхорошо согласуются с данными лабораторныхиспытаний на животных.

3) Времени храненияпрепарата на содержание РХП. Препаратхранили при комнатной температуре всоответствии с правилами ОСПОРБ.Относительная активность РХП практическине изменяется в течение 5 часов послеприготовления препарата. Результатыбиологического изучения хранения готовогопрепарата в течение 5 часов при комнатнойтемпературе показали, что он устойчив втечение 5 часов; не меняются егобиологические свойства.

4) Объемной активности99мТс насодержание РХП в радиофармпрепарате99мТс-МСА(Sn). Приобъемной активности 99мТс в препарате от 18,5до 296,0 МБк/мл (при общей активности от 74,0 до1184,0 МБк) не наблюдается значимогоизменения относительной активности РХП впрепарате.

5) Стерилизации реагентаионизирующим излучением на показателикачества реагента и препарата.Стерилизация реагента облучением дозой1106 рад несколькоснижает содержание Sn(II) и твина-80 посравнению с нестерильными реагентами, ноотносительная активность РХП в препарате,приготовленном из стерильного реагента,становится ниже.

6) Способа перемешиванияраствора при приготовлении препарата.Перемешивание вручную или с помощьюприбора для перемешивания не оказываетвлияния на показатели качествапрепарата.

Проведено изучениестабильности реагента при хранении втечение 12 месяцев при температуре +2-8 С накачество РФП "Микросферы альбумина, 99мТс". Хранениереагента в течение 12 месяцев притемпературе +2-8 С в условияххолодильника не изменяет качествоготового РФП. Фармакокинетика его ввыбранные сроки 3 мин и 1 час не отличаетсяот результатов, полученных с РФП,приготовленных из свежих реагентов.

Проведено изучениестабильности реагента при хранении втечение 14 суток при комнатной температурена качество РФП. Хранение реагента приуказанных условиях не изменяетрадиохимических и биологических свойствполученного из негорадиофармпрепарата.

Срок годности РФПустановлен, исходя из периода полураспадарадионуклида (6,01 часа), радиохимического ибиологического поведения препарата,испытанного в различные сроки после егоприготовления. Было установлено, что срокгодности препарата составляет 5часов.

Экспериментальнаяоценка безвредности препарата «Микросферыальбумина,99мТс» проведена в лабораториитехнологии и методов контролярадиофармпрепаратов ФГУП ГНЦ РФ - Институтбиофизики. На основании токсикологическихисследований препарата 99мТс-МСА(Sn),проведенных в соответствии с "Общимиметодическими указаниями поэкспериментальным исследованиям новыхрадиофармацевтических препаратов" (1990 г),установлено, что при введении белым крысамв клинической дозе он является безвредным.Препарат стерилен, апирогенен, не вызываетместных реакций на введение. При введениибелым беспородным мышам в дозе, в 1 300 разпревышающей клиническую, препарат невызывал гибели животных.

Клинические испытанияРФП «Микросферы альбумина,99мТс» были проведеныв 10 клинических базах. Результатыклинических испытаний позволяютутверждать, что препарат соответствуеттребованиям, предъявляемым к РФП,предназначенным для перфузионнойсцинтиграфии легких. По физико-химическимпараметрам и получаемой информациипрепарат не уступает зарубежному аналогуТСК-5 (CIS, Франция).

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 11 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»