WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 |
Стерильность

Стерильный

Пирогенность

Апирогенный

Хранение

Взащищенном от света месте при температуреот +2 до +8 оС

Срок годности

12месяцев

Для приготовленияРФП«ОЭДФ,99mTc» вофлакон с реагентом вводят шприцем 5 млраствора пертехнетата натрия,99mТс из ге­не­ра­то­ра.Флакон с содер­жи­мымэнергично встря­хи­вают втечение 30 ми­нут дополного растворения реагента. Препаратготов к применению по истечении указанноговре­ме­ни.

При контроле качестваРФП опре­де­ля­ли тепара­метры,которые могут изменяться при егоприготовлении, а именно: рН и РХП – относительнуюакти­в­ность 99mТс, не связанного сОЭДФ.

Препарат представляетсобой прозрачный бесцветный раствор.

Разработаны методикитонкослойной и бумажной хро­ма­тог­ра­­фии определенияотносительной активности РХП – не связанногоNa99mТсO4 в РФП. В работеиспользованы следующие хро­ма­тог­ра­фи­чес­кие системы: 85%-ныйметанол, метилэтилкетон, ацетон – метанол (1:1), ацетон– вода (95:5). Вкачестве неподвижной фазы ис­по­ль­зо­ва­ны бумага «Filtrak» FN 17 ипластины для ТСХ «Sorbfil».

Оптимальной системойдля определения свободного Na99mТсO4 явля­ется система ацетон– вода (95:5). Вданной системе пятно свободного Na99mТсO4 идет с фронтомрастворителя компактно, присутствие«хвостов» минимально, в то время как РФПостается на старте. Величина Rf для Na99mТсO4составляет0,94 ± 0,07, для РФП 0-0,1. От­но­си­тельная активностьрадиохимической примеси в препарате непре­вы­шала 5%.

Характеристики и нормыпоказателей качества препарата«ОЭДФ,99mTc»представлены в табл. 23.

Таблица 23. Характеристики инормы показателей качества препарата«ОЭДФ,99mTc»

Наименование

показателейкачества

Норма поФСП

Описание

прозрачный бесцветныйраствор

рН

2,0-3,5

Радиохимическаяпримесь, % 99mTcO4

не более 5,0%

Срок годности

5часов

При изучениифункциональной пригодности препарата«ОЭДФ,99mTc» вкачестве препарата сравнения брали егофункциональный ана­­лог «Тех­не­фор, 99mTc», получаемый из реагента путемвведения элю­ата 99mTcво флакон с реаген­том. Содержимое флаконаперемешива­­лив течение 15-20 минут.

Радиофармпрепараты«Тех­не­фор,99mTc» и «ОЭДФ,99mTc» вводиликры­сам вхвостовые вены по 1,7 МБк в объёме 0,1 мл.Через определен­ные интервалы времени (5 мин., 1, 3, 6, 12 и24 часа) животных за­би­валидекапитацией, брали кровь, органы и ткани,взвешивали и ра­дио­метрировали. Данные радиометрииис­пользовалидля расчетов со­дер­жания меченых препаратов в органах итканях крыс (в процентах от введенногоколичества препарата) (табл. 24).

Таблица 24. Соотношениеуровней «ОЭДФ,99mTc» и «Тех­не­фор, 99mTc» кость/мышца, кость/кровь ворганизме интактных крыс после иходнократного внутривенного введения

(в % от введенногоколичества)

Время после

ОЭДФ,99mTc

Тех­не­фор, 99mTc

инъекции

кость/мышца

кость/кровь

кость/мышца

кость/кровь

5 мин

0,32

0,45

0,22

0,38

1 ч

2,33

4,16

2,47

3,46

3 ч

9,76

20,68

9,71

8,84

6 ч

10,08

20,82

11,68

16,60

12 ч

23,96

59,91

26,72

18,50

24 ч

20,54

35,68

22,30

17,15

Поглощение костнойтканью радиофармпрепаратов «ОЭДФ,99mTc» и «Тех­не­фор,99mTc» было высоким ужечерез 1 час после их введе­ния и оставалосьтаковым в течение 24 часов. Величинасоотношения кость/мышца возрастала через 1час после введения для обоих мече­ных препаратов идостигала максимума к 12 часам. Аналогичнаятенденция наблюдалась и для соотношениякость/кро­вь,однако абсолютные величины содержания«ОЭДФ,99mTc»бы­ли выше, чему «Тех­не­фор, 99mTc»во все сроки исследования. Почеч­ный клиренспрепарата «ОЭДФ,99mTc» оказался очень высоким, чтопод­твер­дилось большимсодержанием РФП в моче уже в ранниесро­ки: к 4 чвыводилось около 50-55%, а к 24 ч - бо­лее 60% РФП.

Положительнымихарактеристиками исследованныхпрепаратов явля­­ется их чрезвычайно низкие(следовые) количества как в щитовиднойжелезе, так и в головном мозге. Такимобразом, препарат «ОЭДФ,99mTc» обладает высокойстепе­ньютроп­нос­ти к костной ткани иможет быть рекомендован к испо­ль­зо­­ванию длярадио­нуклидного исследования костнойпатологии.

Проведено изучениестабильности реагента при хранении втечение 12 месяцев при температуре +2-8оС. Проведеноизучение ста­биль­нос­тиреагента при хранении в течение 14 суток прикомнатной темпе­ра­ту­­ре.Хранение реагента при указанных условияхне изменяет ра­дио­хи­­ми­­чес­кихи биоло­ги­чес­кихсвойств полученного радиофарм­пре­па­ра­­та.

Срок годности РФПустановлен исходя из периода полураспадара­дио­нуклида (6,01 часа),радиохимического и биологическогопове­де­ния препарата,испытанного в различные сроки после егоприготов­ле­ния.Срок годности пре­парата составляет 5 часов.

На основаниитоксикологических исследований препарата«ОЭДФ,99mTc»,проведенных в соответствии с «Общимиметодическими ука­за­ниямипо экспе­риментальным исследованиям новыхрадиофар­ма­цевтических препара­тов» (1990 г),установлено, что при введении кры­­сам в клиническойдозе он яв­ляется безвредным. Препаратсте­ри­лен, апирогенен, невызывает местных реак­ций на введение.

5. Краткое обсуждениеитогов работы

За рубежом РФП получаютна радиофармацевтическом предприятии,минуя стадию нерадиоактивного реагента, изатем доставляют в радиологическиеклиники («ready-for-use radiopharmaceuticals»), а в России РФПготовят непосредственно в клинике изнерадиоактивного реагента и пертехнетатанатрия,99мТсиз генератора («kits or in-houseradiopharmaceuticals»).Основное отличие «ready-for-use radiopharmaceuticals»от «in-house radiopharmaceuticals» заключается в том, что первыепроходят контроль качества после ихизготовления в ОТК завода-изготовителя, акачество вторых – не контролируют после ихприготовления в клинике, кроме определенияобъемной активности. Поэтому должна бытьвелика степень ответственности упроизводителелей генераторов 99мТс ипроизводителей реагентов за качествопроизводимой продукции.

Проведенныеисследования реагентов и приготавливаемыхиз них радиофармпрепаратов свидетельствуют о том, что дляполучения высокого и воспроизводимогокачества и эффективности РФП необходимовыполнение правил GMP при получении субстанций иреагентов, GRP– приприготовлении препаратов в клинике иGLP – для обеспечениякачества результатов аналитическогоконтроля субстанций, реагентов иРФП.

Поскольку российскойособенностью радиофармпрепаратов,получаемых из генераторных радионуклидов(в том числе и РФП с 99мТс), являетсятрехстадийность их приготовления:субстанция реагент РФП,то и анализ проходит по тем жеэтапам.

При производствереагентов для РФП крайне важно, чтобыиспользуемые субстанции были оченьвысокого качества. Если всубстанции присутствуют примесинеорганического или органическогохарактера, то это приводит к получениюпрепарата, содержащего значительноеколичество невосстановленного 99мТсили к изменению соотношений междуобразующимися в растворе комплекснымисоединениями радионуклида и в обоихслучаях к изменению биологическогоповедения препарата, следовательно, кполучению неверной диагностическойинформации.

Были определеныпоказатели в субстанциях, которыенеобходимо контролировать, чтобы получитькачественный РФП, приготовленный на ихоснове. Разработанные методики легли воснову Стандартов предприятия ГУ- МРНЦРАМН «Микросферы альбумина (МСА)»,«Оксиэтилидендифосфоновая кислота(ОЭДФ)».

Анализ реагентов дляприготовления РФП с 99мТс неописан в зарубежных фармакопеях. Поэтомунеобходимо было обосноватьи сформулировать основные принципы и критерии оценки качества нерадиоактивныхреагентов и получаемых из нихрадифармпрепаратов.

Важной особенностьюреагента является малое содержаниекомпонентов во флаконе (от несколькихмикрограммов до десятков миллиграммов). Всвязи с этим требовалость разработатьвысокочувствительные методикиопределения компонентов, входящих в составреагента. Другой особенностью реагентаявляется то, что при количественномопределении любого компонента реагента мыфактически определяем показатель«однородность дозирования», так каканализу подвергается содержимое одногофлакона. Еще одной важной российскойособенностью получения РФП через реагентявляется то, что анализу подвергаетсянерадиоактивный реагент и поэтому облучениеперсонала не происходит. За рубежом жеанализируют радиоактивный препарат.

Были разработанысхемы химико-фармацевтического анализареагентов. Одним из важнейшихпоказателей качествареагента является содержаниеолова(II) в реагенте, которое, определяеткачество радиофармпрепарата, а именно:эффективность мечения и, соответственно,относительную активность радиохимическойпримеси. Еще одной особенностью реагентаявляется то, что определение олова(II) в немявляется сложной задачей, поскольку:содержание Sn(II) в реагенте очень мало(10-20 мкг);олово(II) легко окисляется кислородомвоздуха и гидролизуется в присутсвиивлаги. Были разработаны унифицированныеметодики определения олова(II) для всех трехисследованных реагентов для приготовленияРФП: "Микросферы альбумина, 99мТс", "Альбумин,99мТс", "ОЭДФ,99мТс".

В России РФП с 99мТс готовят вклинических условиях из реагентов, а элюат99мТс,получаемый из генератора 99Мо/99мТс, являетсяодновременно растворителем для реагента иисходным раствором радионуклида.

В клинике получениеэлюата 99мТс изгенератора и приготовление РФП должнопроходить при соблюдении правил GRP, которыево многом сходны с правилами GМP, носуществует и много различий, связанных срадиоактивной природой веществ, с которымиприходится работать. Одной из главныхотличительных черт работы по правилам GRPявляется то, что в «чистом» помещениидолжно быть «отрицательное» давление поотношению к окружающему пространству,чтобы ни при каких обстоятельствах непроизошло его радиоактивное загрязнение(производство по правилам GМP требует вданных помещениях «положительного»давления).

Важной особенностьюРФП с 99мТс является то, что они не оказываютфармакологического действия на организм,который можно было бы оценитьсуществующими методами, поскольку 1) вреагенте находится малоесодержание компонентов (от несколькихмикрограммов до десятков миллиграммов), 2)обычно препарат вводится пациентуоднократно.

Сроки годности РФП с99мТс малы– несколькочасов, поэтому при контроле качествапрепаратов должны преимущественноиспользоваться экспресс-методы, а такжеметоды, позволяющие надежноконтролировать показатели качества приминимальных объемах проб.

Основнымипоказателями качества РФП являетсяобъемная активность, относительнаяактивность радиохимических примесей,которые не являются постояннымивеличинами и изменяются в течение срокагодности препарата. Поэтомуколичественное значение этих показателейдолжно быть жестко связано со временемизготовления РФП и элюирования 99mТс из генератора.Разработанаунифицированная ТСХ методика определенияРХП - «относительнойактивности радиохимической примеси»несвязанного Na99mТсO4в РФП.

При разработкемаркировки следует придерживатьсяправила: маркировка первичной упаковки РФП(как правило, флакон для лекарственныхсредств) должна содержать минимуминформации в целях обеспеченияминимальной лучевой нагруки на глазамедперсонала. Полная информация о любомРФП содержится в паспорте на препарат и винструкции по медицинскомуприменению.

Поскольку в клиникеанализ приготовленных РФП с 99mТс перед ихвведением пациенту не проводится, то приразработке методов контроля качествасубстанций, реагентов и РФП мы стремилисьнайти корреляцию результатовфизико-химического и радиохимическогоанализа с данными биологических испытанийна животных. Полученные данные позволяютсделать вывод о том, что именно отсодержания Sn(II) в реагенте зависитотносительное количество РХП в препарате иего накопление в легких. Установленазависимость между аналитическими ибиологическими показателями качества дляпрепарата "Микросферы альбумина, 99мТс".

Pages:     | 1 |   ...   | 8 | 9 || 11 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»