WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |

На правах рукописи

ЭПШТЕЙН НатальяБорисовна

АНАЛИЗДИАГНОСТИЧЕСКИХРАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХПРЕПАРАТОВ СТЕХНЕЦИЕМ-99М

15.00.02 – фармацевтическаяхимия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации насоискание ученой степени

докторафармацевтических наук

Москва – 2008

Работа выполнена вГосударственном учреждении – Медицинскийрадиологический научный центр Российскойакадемии медицинских наук и

в ГОУ ВПО – Московскаямедицинская академия имени И.М. СеченоваРосздрава

Научныйконсультант:

доктор химических наук,профессор Харитонов Юрий Яковлевич

Официальныеоппоненты:

доктор фармацевтическихнаук,

профессорБерлянд АлександрСеменович

доктор фармацевтическихнаукБелобородов ВладимирЛеонидович

доктор фармацевтическихнаук,

профессорПятин БорисМихайлович

Ведущаяорганизация:

Институтстандартизации и контроля лекарственныхсредств ФГУ НЦ ЭСМП

Защита состоится«» 2008г. в часов на заседанииДиссертационного совета Д.208.040.09 приМосковской медицинской академии имениИ.М.Сеченова по адресу: 119019, Москва,Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке ММА имени И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовскийпроспект, д. 49)

Автореферат разослан«»2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного советаД.208.040.09,

доктор фармацевтическихнаук,

профессорНаталья ПетровнаСадчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальность работы.Проблема своевременного иточного диагноза остается одной изосновных проблем клинической медицины ХХIвека. В комплексе клинико-инструментальныхсредств диагностики различных органов итканей одно из ведущих мест принадлежитрадионуклидным (радиоизотопным) методамисследования.

Благодаря разнообразиюрадионуклидов и большому количеству«транспортных средств», доставляющихизотоп к органу-мишени, сегодня можноизучать любую систему организма.

Диагностика сиспользованием радиофармацевтическогопрепарата (РФП) позволяет обнаружитьнарушения деятельности органов намногораньше анатомических изменений,выявляемых другими диагностическимитестами (рентген, компьютерная иЯМР-томография, ультразвуковоеисследование). Такая ранняя диагностикапозволяет осуществить раннее лечение,когда оно наиболее эффективно и возможенблагоприятный прогноз, что особенно важнопри онкологических, кардиологических иневрологических заболеваниях.

К важным преимуществамрадионуклидного метода по сравнению срентгеновским относятся его безопасность,низкие лучевые нагрузки на органы иорганизм исследуемого, более высокаяразрешающая способность, возможность егоиспользования у пациентов синдивидуальной непереносимостьюрентгеноконтрастных препаратов.

Простота, скорость,безболезненность, надежность диагностикис помощью радиофармпрепаратов заслужиливсеобщее признание.

Однако до настоящеговремени российские клиники не имеютсовременных отечественныхпрепаратов для радионуклидной диагностикизаболеваний легких, костной системы,исследования гемодинамики. Так, например,применяемые в настоящеевремя РФП для диагностики легких«Макроагрегаты альбумина, 131I»,«Макроагрегаты альбумина,99мТс» (Россия) имеют рядсущественных недостатков:

  • это препараты с нестабильными количеством частици их размерами, в то время какодним из основных требований,предъявляемых к диагностическому средству, предназначенномудля сцинтиграфии легких, является стабильность размера и количествачастиц;
  • макроагрегаты с 131Iсоздают высокую лучевую нагрузку напациента за счет использования"жесткого" -излучателя иода-131 (Е =364 кэВ, Т1/2=8,05дня).

Лишенный этих недостатков препарат «ТСК-5» (CIS, Франция)практически недоступендля радиологических клиникРоссии из-за высокой стоимости.

Аналогичная ситуациясложилась с РФП для диагностики костей иисследования гемодинамики. Так, в настоящее время российские клиникииспользуют два отечественных препарата стехнецием-99м для исследования костнойсистемы – это«Пирфотех» и «Технефор» («Диамед»). Однаконакопление этих препаратов в костях – невысокое (около30-40%). За рубежом имеются РФП, позволяющиеосуществлять качественную диагностикукостной патологии: «ТСК-14», «TCK-21» (CIS,Франция); «Techebon» (Hoechst, Германия); MDP (Amersham,Великобритания); Phosphon (Венгрия), «Osteoscan»(Proctor & Gamble, США) и другие. Однако они такжеявляются малодоступными.

Для исследования гемодинамики в России используют препарат «Альбумин,131I» (ФГУП «НИФХИ им. Л.Я. Карпова»,Россия). Однако довольно большой периодполураспада, "жесткое" -излучение 131I и медленноевыведение радионуклида изкрови затрудняют егоприменение при повторных диагностическихпроцедурах, а также обуславливают повышенные лучевыенагрузки на организм. Этих трудностейудастся избежать, если вкачестве метки для приготовления РФПиспользовать короткоживущие изотопы,например, 99мТс. Такие препаратыза рубежом производят, один из самыхизвестных –это «ТСК-2» (CIS,Франция), но и он малодоступен дляроссийских клиник.

В Медицинскомрадиологическом научномцентре РАМН (ГУ - МРНЦ РАМН) разработаныотечественные радиофармпрепараты иреагенты для их приготовления: «Микросферыальбумина, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс» (ОЭДФ – оксиэтилидендифосфоновая кислота)и «Альбумин, 99мТс» длядиагностики заболеваний легких, костнойсистемы и изучения гемодинамики,соответственно.

Современноепроизводство препаратов медицинскогоназначения в значительной мереопределяется состоянием аналитическогоконтроля на всех его стадиях. Выход икачество конечных продуктов зависят нетолько от строгого соблюдениятехнологического регламента, от качествасырья, но и от применения надежныханалитических методик постадийногоконтроля и оценки качества сырья и готовойпродукции. Аналитический контроль долженпроводиться в полном соответствии снормативной документацией.

На новыедиагностические препараты: «Микросферыальбумина, 99мТс», «ОЭДФ, 99мТс» и «Альбумин, 99мТс»такая нормативнаядокументация отсутствовала. Отсутствовалитакже и основные принципы и критериифармакопейной оценки качества реагентов иполучаемых из них радиофармпрепаратов. Этосвязано с тем, что за рубежом РФП получаютна радиофармацевтическом предприятии,минуя стадию нерадиоактивного реагента(«kit»), и затемдоставляют в радиологические клиники(«ready-for-use radiopharmaceuticals»), а в России РФП готовятнепосредственно в клинике изнерадиоактивного реагента и пертехнетатанатрия,99мТс изгенератора («kits or in-houseradiopharmaceuticals»).Поэтому анализ реагентов дляприготовления РФП с 99мТс не описан взарубежных фармакопеях.

Цель и задачи работы.Исследование посвященотеоретическому и экпериментальномуобоснованию разработки основных принципови критериев анализа радиофармпрепаратов стехнецием-99м на примере новыхотечественных препаратов «Микросферыальбумина, 99мТс», «Альбумин, 99мТс»,«ОЭДФ, 99мТс» и реагентов для их получения,которые позволили бы проводить контроль ихкачества и создать нормативнуюдокументацию.

Для достиженияпоставленной цели необходимо было решитьследующие задачи:

- обосновать исформулировать основные принципы и критерии оценки качества нерадиоактивныхреагентов и получаемых из нихрадифармпрепаратов;

- разработать схемыхимико-фармацевтического и радиохимического анализа: 1) микросферальбумина (МСА); микросфер альбумина,модифицированных оловом(II) (MCA(Sn)); реагента(смесь MCA(Sn), твина-80 и NaCl); радиофармпрепарата«Микросферы альбумина, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата«Альбумин, 99мТс»; 3) ОЭДФ, реагента ирадиофармпрепарата «ОЭДФ, 99мТс»;

- изучитьфизико-химические ирадиохимические свойства: 1)МСА; MCA(Sn);реагента; радиофармпрепарата«Микросферы, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата«Альбумин, 99мТс»; 3) ОЭДФ, реагента ирадиофармпрепарата «ОЭДФ, 99мТс»;

- разработать методикикачественного и количественного анализадля: 1) МСА; MCA(Sn);реагента; радиофармпрепарата«Микросферы, 99мТс»; 2) реагента и радиофармпрепарата«Альбумин,99мТс»;3) ОЭДФ,реагента и радиофармпрепарата«ОЭДФ,99мТс»;

- разработатьунифицированные методики анализареагентов и радиофармпрепаратов стехнецием-99м;

- исследоватьстабильность свойств субстанций,реагентов и радиофармпрепара­тов в процессехранения;

- установить корреляцию результатовхимико-фармацевтического ирадиохимического анали­за с даннымибиологических испытанийрадиофармпрепаратов;

- разработатьСтандарты предприятия ГУ-МРНЦ РАМН"Микросфе­рыальбумина", «ОЭДФ, субстанция»;

- разработать ФСП напрепараты "Микросферы альбумина, 99мТс",«Альбумин,99мТс»,«ОЭДФ,99мТс» и реагенты для ихполучения.

Научная новизна. Разработаны способы и методикиполного фармацевтического анализа иоценки качества новыхотечественных препаратов длярадионуклидной диагностики:"Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 99мТс»; «ОЭДФ, 99мТс» и реагентовдля их получения.

Разработаныэкспрессные тест-методы анализа сиспользованием индикаторных трубок дляопределения Sn(II) вреагентах для приготовления РФП.

Разработаныунифицированные методики анализасубстанций, реагентов и РФП стехнецием-99м.

Разработаны методикиколичественного определения компонентов впостадийном контроле синтеза MCA(Sn).

Установленакорреляция результатовхимико-фармацевтическогоанализа с данными биологических испытанийрадиофармпрепаратов.

В результатепроведенных исследований обоснованыпринципы и критерии оценки качества нерадиоактивных реагентов иполучаемых из них диагностическихрадиофармацевтическихпрепаратов, что составляетоснову методологии создания новыхдиагностических радиофармпрепаратов и иханалитического сопровождения.

Практическаязначимость работы. Разработаны ФСП на препараты"Микросферы альбумина,99мТс» (ФСП 42-01670477-00), «Альбумин, 99мТс»; «ОЭДФ, 99мТс» и реагенты дляих получения. РазработаныСтандарты предприятия (ГУ-МРНЦ РАМН)"Микросферы альбумина" (СТП19-01, от 08.05.01 г.), «ОЭДФ, субстанция» (СТП-32-05от 14.04.05 г.).

Материалы работы вошлив документацию, на основании которойиздан Приказ МЗ РФ № 128 от30.04.97 г. о разрешении клиническогоприменения препарата "Микросферы альбумина, 99мТс»(регистрационное удостоверение97/128/7).

Результаты работы поопределению олова(II) методом индикаторныхтрубок вошли в документацию при получениисвидетельства о государственнойметрологической аттестации УНИИМ ГосСтандарта РФТС-224.09/009-2004 на индикаторные трубки дляфирмы ООО «МедЭкоТест» (Москва).

Методики оценкикачества препаратов "Микросферы альбумина,99мТс», «Альбумин, 99мТс»,«ОЭДФ, 99мТс»,реагентов для ихприготовления, МСА, MCA(Sn),ОЭДФ внедрены в лабораториютехнологии и методов контролярадиофармпрепаратов ФГУПГНЦ РФ–Институт биофизикии в лабораторию экспериментальной ядерноймеди­цины ГУ-МРНЦ РАМН.

Апробация работы.Результаты работыпредставлены на II, VIII, IX Российскихнациональных конгрессах «Человек илекарство» (Москва, 1995, 2001, 2002), Российскойнациональной конференции “Формированиеприоритетов лекарственной политики”(Москва, 1995), Всеросийской конференции“Опухоли висцеральных локализаций: ранняядиагностика, профилактика, лечение”(Томск, 1995), Международном конгрессе«Euroanalysis Х» (Базель, Швейцария, 1998),Международных конференциях «Современныепроблемы ядерной медицины ирадиофармацевтики» (Обнинск, 2000, 2002), IЕвразийском конгрессе «Медицинская физика2001" (Москва, 2001), III Российско-японскомсеминаре по технецию (Дубна, 2002), IIIМеждународном конгрессе «Энергетика-3000»(Обнинск, 2002), Международном форуме«Аналитика и аналитики» (Воронеж, 2003), ХМеждународной конференции «Separations of ionicsolutes» (Братислава, Словакия, 2003),Международных конференциях «Ломоносов2004», «Ломоносов 2006» (Москва, 2004, 2006),Всероссийской конференции «АналитикаРоссии» (Москва, 2004, Краснодар, 2007), IIВсероссийской конференции «Аналитическиеприборы» (Санкт-Петербург, 2005), IIМеждународном симпозиуме «Разделение иконцентрирование в аналитической химии ирадиохимии» (Краснодар, 2005), Международномконгрессе по аналитической химии «ICAS-2006»(Москва, 2006), XXXI годичной сессии научногосовета РАН по аналитической химии(Звенигород, 2006), Международной научной сессии"Ядерная медицина и радиофармацевтика"(Обнинск, 2006)

Публикации. Основные результаты диссертацииизложены в 41 печатной работе.

Связь исследования сплановыми исследованиями ГУ-МРНЦ РАМН.Работа выполнена в рамкахпроблемно-тематических планов научныхисследований ГУ-МРНЦ РАМН:"Разработка и биологические испытаниярадиофармпрепаратов на основе альбумина,комплексонов и боросодержащих соединенийдля диагностики и терапии" (номер гос. регистрации 01.20.0003061),"Разработка радиофармпрепаратов для диагностики и терапии" (номер гос. регистрации 01.9.40002470), «Разработка ибиологические испытания наборов реагентовк генераторам 99мТс и 188Re на основексидифона и микросфер альбумина длярадионуклидной диагностики и терапии”(номер гос.регистрации 01.20.0407146).

Основные положения,выносимые на защиту:

- схемы полногофармацевтического анализа новыхотечественных препаратов длярадионуклидной диагностики и реагентовдля их получения: «Микросферы, 99мТс», «Альбумин,99мТс», «ОЭДФ,99мТс».;

- результатыкомплексного физико-химическогоисследования хими­ческих и радиохимических свойствреагентов и препаратов;

- схемы анализа иконтроля качества МСА, MCA(Sn) иОЭДФ, являющихся промежуточными иосновными компонентами реагентов дляприготовления РФП «Микросферы альбумина, 99мТс»и «ОЭДФ,99мТс»,соответственно;

- унифицированныеметодики определения олова(II), общегоолова, альбумина, ОЭДФ в субстанциях и вреагентах для приготовления РФП;

- результатыизучения стабильностисвойств субстанций, реагентови радиофармпрепара­тов в процессехранения;

- корреляцию результатовхимико-фармацевтического ирадиохимического анали­за с даннымибиологических испытанийрадиофармпрепаратов;

- Стандарты предприятия ГУ-МРНЦ РАМН«Микросфе­ры альбумина», «ОЭДФ, субстанция». ФСП на радиофармпрепарат«Микросферыальбумина, 99мТс», проекты ФСП нарадиофармпрепараты «Альбумин,99мТс»,«ОЭДФ,99мТс» и реагенты для ихполучения.

Объем и структурадиссертации. Диссертационнаяработа изло­же­­нана 258 страницах компьютерного текста,состоит из списка сокращений, введения,об­­­зоралитературы, четырех глав, отражающихрезультаты собственных ис­следований, общихвыводов, списка литературы, включающего 261источник, и приложения, в которомпредставлены документы, подтверждающиепрактическую значимость полученныхрезультатов. Работа со­дер­жит 60 таблиц и 25рисунков.

Во введении сформулирована актуальность темы,определены цели и задачи исследования,научная новизна и практическая значимостьработы.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 11 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»