WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

(путь а), второе основано на нуклеофильной атаке тиолат–ионом молекулы (18) несопряженной нитрильной группы димера (45) с образованием C–S-связи и дальнейшей каскадной гетероциклизацией (путь b). Строение соединений (44) подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК-спектрофотометрии, элементного анализа, а также данными рентгеноструктурного исследования для соединения (44а) (рис. 4.).

Рис. 4. Общий вид молекулы (44а).

4.5. Синтез 3,8-дизамещенных 6-оксо-9-циано-2,3,4,6,7,8-гексагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов

Одним из наиболее часто реализуемых на практике методов синтеза конден-сированных производных 1,3,5-тиадиазина является двойная конденсация Манниха меркаптоазолов и -азинов с первичными аминами и формальдегидом. Таким образом были синтезированы производные симм-триазоло[3,4-b][1,3,5]тиадиазина, [1,2,4]триазино[3,2-b][1,3,5]тиадиазина, тиазоло[3',4' : 2,3][1,2,4]триазоло[5,4-b]тиа-диазина, имидазо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. О перспективности разработок в этой об-ласти свидетельствует тот факт, что многие из полученных таким образом веществ являются активными бактерицидами и фунгицидами. В связи с этим нами изучено химическое поведение модельных объектов, пиридинтиолатов (18), в условиях реакции Манниха. Установлено, что кратковременное нагревание тиолатов (18) с первичными аминами (46) и избытком 37% водного НСНО в EtOH приводит к образованию производных новой гетероциклической системы – пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина (47) с хорошими выходами (60-95%).

B = N-метилморфолин.

18: R = 2-ClC6H4 (a); 2-MeC6H4 (m).

46: R1 = C6H11 (a); фурфурил (b); Me (c); PhCH2 (d); 2,4,6-Me3C6H2 (e).

47: R = 2-MeC6H4, R1 = C6H11 (a); 2-MeC6H4, фурфурил (b); 2-ClC6H4, фурфурил (c); 2-ClC6H4, Me (d); 2-ClC6H4, PhCH2 (e); 2-ClC6H4, 2,4,6-Me3C6H2 (f).

К числу достоинств данного метода следует отнести простоту выполнения синтеза, доступность и вариабельность исходных реагентов, а также высокую степень чистоты получаемых соединений. В реакцию вступают как алифатические, так и ароматические амины. Порядок смешивания реагентов не оказывает заметного влияния на выходы конечных продуктов. Предполагаемый механизм реакции может включать первоначальное образование диметилоламина (48), который вступает в реакцию Манниха с тиолатом (18), с образованием в ходе реакции интермедиата (49). Последний далее вступает в реакцию внутримолекулярного N-аминометили-рования с образованием пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов (47). Строение последних подтверждено данными спект-ральных исследований: в ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения сопряженной нитрильной ( 2201-2192 см-1) и карбонильной групп ( 1691-1678 см-1). В 1Н ЯМР-спектрах обнаруживается характерная картина СН2–СН(R)-фрагмента тетрагидропиридинового кольца: два дублета дублетов про-тонов метиленовой группы ( 2.59-2.77 м. д., 2J = 15.8-16.1, 3J = 5.2-6.1; 2.98-3.11 м. д., 3J = 7.0-7.2), и уширенный псевдо-триплет метинового протона при 4.08-4.34 м. д. Сигналы Рис. 5. Общий вид молекулы (47b). протонов тиадиазинового цикла находятся в области 4.50-5.14 м. д. и разрешаются, как правило, в виде сложного мультиплета. Для однознач-ного установления направления циклизации и строения полученных продуктов кристаллы соединения (47b) были изучены с помощью метода РСА (рис. 5).

5. Тетрагидротиено[2,3-b]пиридины в синтезе производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина

Согласно многочисленным литературным данным, 3-амино-2-карбамоил-тиено[2,3-b]пиридины являются удобными исходными реагентами в синтезе произ-водных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина. Среди последних обнаружены бактерициды, фунгициды, иммуномодуляторы, соединения с антианафилактической и антиаллергической, противосудорожной, анальгетической и противовоспалитель-ной активностью. Вместе с тем, реакции аннелирования частично гидрированных аналогов тиено[2,3-b]пиридина, приводящие к конденсированным производным пиримидина, практически не изучены. В связи с этим, мы разработали метод превра-щения тиолатов (18) в 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пириди-ны и исследовали взаимодействие последних с рядом активных карбонильных соединений. Установлено, что при обработке тиолатов (18) -хлорацетамидом (50) в ДМФА в присутствии КОН в результате последовательно протекающих реакций S-алкилирования и циклизации интермедиатов по Торпу с хорошими выходами (77-91%) образуются ранее неизвестные тетрагидротиено[2,3-b]пиридины (51).

18: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (g); 51: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).

Тиенопиридин (51а) вступает в реакцию с хлорангидридами карбоновых кис-лот или с муравьиной кислотой при нагревании с образованием производных гекса-гидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4,7-диона (52). При взаимодействии соединений (51) с избытком циклогексанона в кипящей АсОН получены спиро-сочлененные октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидины (53) с выходами 51-66%.

52: R = 2-ClC6H4; R1 = Me (a); CH2Cl (b); H (c).

53: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).

Строение тиеноазинов (51-53) подтверждено результатами элементного ана-лиза и данными спектральных исследований. В ИК-спектрах синтезированных соединений обнаруживаются полосы поглощения валентных колебаний амино- (для 51) и иминогрупп (для 5153) в интервале 3450-3150 см-1, а также карбонильных групп при 1680-1650 см-1. В 1Н ЯМР-спектрах всех синтезированных образцов наблюдается картина, характерная для фрагмента СН2–СH(R) тетрагидропиридино-вого кольца: три дублета дублетов для СН2 ( 2.59-2.64 и 2.89-3.17 м. д.) и СН ( 4.27-4.87 м. д.); в ряде случаев сигналы указанных протонов проявляются в виде уширенных псевдодублетов. Из числа сигналов, подтверждающих пиридотиенопи-римидиновое строение соединений (52), наиболее характерным является синглет протона N(3)H ( 12.24-12.67 м. д.). Наличие спиропиримидинового фрагмента в структуре соединений (53) подтверждено наличием мультиплета в области 1.11-1.87 м. д. ((СН2)5) и синглетов двух NH-групп при 5.72-6.16 и 7.07-7.15 м. д. (N(1)H и N(3)H соответственно).

Выводы

  1. Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилидено-выми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума) в присутствии КОН, которое приво-дит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Н)-тиона. Алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является удобным способом получения ранее неизвестных гетерофункциональных произ-водных пиридина, хинолина, тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-b]хинолина и тиа-золо[3,2-a]пиридина.
  2. Реакция цианотиоацетамида с 3-этоксикарбонилкумарином в присутствии три-этиламина приводит к образованию 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония. Обработка последнего избытком метилйодида приводит к выделению продукта региоселективного S-метилирования.
  3. Установлено, что реакция цианотиоацетамида с избытком 1-(4-морфолино)-циклогексена в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.
  4. Разработан общий метод синтеза 2-амино-9-(гет)арил-4-метил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов, основанный на трех-компонентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния, малононитрила (или 2-метил-1,1-ди-цианопропена) и ацетона. Производные пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина также были получены независимыми методами – конденсацией предшествен-ников упомянутых тиолатов, или их производных – бис(пирид-2-ил)дисульфи-дов, с ацетоном и малононитрилом.
  5. Взаимодействие 4-(2-хлорфенил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолата N-метилморфолиния с ацетофеноном и малононитрилом приводит к образованию 4,9-диарилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено-[3,2-b]пиридина.
  6. Реакция пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этокси-карбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном вследствие протека-ния побочного процесса ароматизации частично гидрированного пиридинового цикла приводит к ранее неизвестным этиловым эфирам 3-цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот. Последние также образуются в результате обработки соответствующего 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тиона мало-нонитрилом и ацетоном, или в ходе поликомпонентной реакции ароматических альдегидов, цианотиоацетамида, этилбензоилацетата, малононитрила и ацетона в основной среде.
  7. Взаимодействием 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-трицианопропеном в кипящем этаноле получены производные ранее неизвестной гетероциклической системы – 7,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридина.
  8. Впервые получены производные новой гетероциклической системы – пиридо-[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Разработан препаративно удобный метод синтеза пос-ледних, основанный на трехкомпонентной конденсации Манниха 1,2,3,4-тетра-гидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с формальдегидом и первичными алифатическими и ароматическими аминами.
  9. Изучено взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пи-ридинов с активными карбонильными соединениями (хлорангидридами карбо-новых кислот, муравьиной кислотой, циклогексаноном), приводящее к образова-нию производных гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

  1. Нестеров В.Н., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Доценко В.В., Литвинов В.П. Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. – 1997. № 5. – С. 1029-1034.
  2. Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Литвинов В.П. Новые многокомпонентные конденсации, приводящие к серосодержащим 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-онам // ХГС. – 2000. № 9. – С. 1271-1273.
  3. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н. Первый много-компонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов // Изв. АН. Сер. хим. – 2002, № 2. – С. 339-340.
  4. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Анилиномети-лиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов // Изв. АН. Сер. хим. – 2002. № 8. – С. 1432-1436.
  5. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Cинтез гекса- и октагидропи-ридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов // ХГС. – 2003. № 1. – С. 117-119.
  6. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Конденсирован-ные серосодержащие пиридиновые cистемы. Сообщение 1. Синтез и строение производных тетрагидропиридотиенопиридинонов и тетрагидропиридотиопира-нопиридинонов // Изв. АН. Сер. хим. – 2003. № 4. – С. 918-925.
  7. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Цианотиоацет-амид в синтезе спиросочлененных хинолинтионов // Изв. АН. Сер. хим. – 2003. № 5. – С. 1142-1144.
  8. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Синтез и строе-ние производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // ДАН. – 2003. – Том 389, № 6. – С. 763-767.
  9. Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko and Victor P. Litvinov. Multicomponent one-pot synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-b]pyridines as a the novel approach to condensed pyridines // Mendeleev Commun. – 2003. – Vol. 13. № 6. – Р. 267-268.
  10. Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko, Victor P. Litvinov. A novel approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes // Mendeleev Commun. – 2004. – Vol. 14. № 1. – P. 30-31.
  11. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Конденсированные серосодер-жащие пиридиновые системы. Сообщение 2. Cинтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его мети-лирование // ХГС. – 2004. (в печати).
  12. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Chernega A.N., Litvinov V.P. The convenient polycomponent synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-b]pyridines and pyrido[2',3' : 2,3]thiopyrano[4,5-b]pyridines. Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. студентов и аспи-рантов “Сучасні проблеми хімії”, Киев, 2002. – С. 102-103.
  13. Dotsenko V. V., Frolov K. A., Krivokolysko S. G., Chernega A. N., Litvinov V. P. The facile synthesis of pyridines and quinolines unknown before derived from 2-(N-phenyl-amino)methylene-1,3-dicarbonyl compounds. Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. сту-дентов и аспирантов “Сучасні проблеми хімії”, Киев, 2002. – С. 104-105.
  14. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. New properties of tetrahydropyri-dinethiolates. Abstr. Pap. International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)”. Kharkov, 2003. – P. 48
  15. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. The novel approach to dipyridothio-phenes. Abstr. Pap. International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)”. Kharkov, 2003. – P. 176.
  16. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Cинтез конденсированных серусодержащих гетероциклов на основе частично гидрированных пиридинов и хинолинов. Сб. трудов Второй Междунар. конф. “Химия и биологическая актив-ность кислород- и серусодержащих гетероциклов”. М.: IBS PRESS, 2003. – Т. 1. – С.
    Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»