WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Данные по осморегулирующей функции почки, полученные для серий с сочетанной и раздельной с ВН схемой приёма препарата, прежде всего свидетельствуют о наличии выраженного антидиуретического эффекта препаратов вазопрессина при их пероральном введении во всех формах. Статистический анализ показал, что по значениям минутного диуреза, и объёму жидкости, выделенной почками за 2 и 4 часа, все 6 серий с приёмом десмопрессина статистически значимо отличаются от значений этих параметров для водной нагрузки. При этом защита препарата десмопрессина в виде геля не давала каких–либо существенных преимуществ. Наиболее биодоступным оказался десмопрессин в форме таблетки, принимаемый вместе с водной нагрузкой. В серии с одновременным с ВН приёмом Д в виде таблетки значения минутного диуреза и осмолярности мочи не имели статистически значимых отличий от тех же значений в контрольном периоде. Практически, несмотря на водную нагрузку, в серии с ДТвм, минутный диурез оставался на фоновом уровне, характерном для данного времени суток в условиях обычной двигательной активности, водо- и солепотребления.

Для остальных серий с пероральном приёмом десмопрессина в количестве, соответствующем среднетерапевтической дозе, мы выявили статистически значимые отличия минутного диуреза и осмолярности крови по сравнению с контрольным периодом. Сравнение между собой серий с приёмом десмопрессина показало, что серия ДТвм по значению минутного диуреза статистически значимо отличается от всех остальных серий, в которых десмопрессин принимался в дозе 0,2 мг. Кроме того, в серии, где осуществлялся приём Д в форме таблетки по сравнению с сериями ДГвм, Дтраз за 2 часа выводилось достоверно меньше жидкости (р<0,01; р<0,05, соответственно), а по сравнению с серией, где десмопрессин применялся в форме раствора вместе с ВН (ДРвм) выводилось и за 2 часа и за 4 часа достоверно меньше жидкости, чем в серии ДТвм (р<0,01 и р<0,05, соответственно) (рис.1, 2).

Таким образом, при приёме десмопрессина в дозе 0,2 мг препарат способен проникнуть в кровь из ЖКТ в неизменённом состоянии с сохранением структуры активного центра и в количествах, достаточных для развития выраженного антидиуретического эффекта. Характер развивающегося физиологического эффекта при пероральном приёме десмопрессина на фоне ВН, т.е. уменьшение скорости минутного диуреза, увеличение реабсорбции осмотически свободной воды (рис.1), аналогичен таковому у АДГ, действующему через V2 рецепторы почечных канальцев. Кроме того, можно констатировать, что приём препарата вместе с водной нагрузкой снижает долю всосавшегося в кровь препарата для лекарственных форм, наиболее подверженных разбавлению – т.е. в составе гидрогеля или раствора.

3.0. Пероральный прием десмопрессина (раствор, гель) в дозе 1/5 и 1/10 (0.02, 0.04 мг) от среднетерапевтической, раздельно с водной нагрузкой.

Целью данного раздела было выяснение, насколько снижается биодоступность препарата десмопрессина при снижении концентрации вводимого вещества. Результаты исследования представлены на рисунках 3 и 4. Было проведено 5 серий исследований. Обследуемые получали препарат перорально, раздельно с водной нагрузкой, в форме раствора или геля, в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической дозы (0,2 мг), или только гель без десмопрессина (плацебо). В каждой серии приняло участие по 7 здоровых человек.

Рисунок 3. Значения скорости минутного диуреза (V/t) и клиренса осмотически свободной воды (CН2О) за период от 60 до 120 минут в зависимости от дозы препарата (M ± m, n=7).

Примечания: ВН – водная нагрузка; Д – десмопрессин (Г – гель, Р - раствор); К – контроль (в условиях обычной двигательной активности); * - достоверное отличие от серии ВН (р<0,02).

Рисунок 4. Доля выведенной жидкости за 2 и 4 часа исследования в зависимости от дозы полученного препарата (% к введенной ВН) (M ± m, n=7).

Примечания: см. рис. 3.

При приёме десмопрессина в форме раствора или геля раздельно с водной нагрузкой в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической, наблюдался антидиуретический эффект, выраженный в снижении скорости диуреза и уменьшении объёмов жидкости, выводимой за 2 и 4 часа исследования. Статистический анализ показал, что значения минутного диуреза значимо отличаются от скорости диуреза после ВН для серий с приёмом десмопрессина в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической (р<0,0003 и р<0,0001, соответственно); в сериях, где десмопрессин применялся в составе геля в дозах 1/5 и 1/10 от среднетерапевтической, различия были также достоверны (р<0,002 и р<0,02, соответственно). Таким образом, во всех сериях с приёмом сниженной дозы десмопрессина можно констатировать наличие антидиуретического эффекта препарата (рис.3).

В ответ на введение разных доз двух форм (раствор и гель) препарата десмопрессина наблюдалось снижение объёма выделенной почками жидкости за 2 и 4 час исследования. Однако только для серии ДР1/5 снижение объёма по сравнению с ВН было статистически значимо как за 2, так и за 4 часа исследования (р<0,0003 и р<0,01, соответственно). В сериях ДР1/10 и ДГ1/5 обнаруживалось статистически значимое уменьшение, по сравнению с ВН, только показателей экскреции жидкости почками за 2 часа (р<0,0001 и р<0,001, соответственно). В серии ДГ1/10 статистически значимого отличия от ВН по объёму выделенной жидкости обнаружено не было, ни за 2 ни за 4 часа исследования (рис.4).

Таким образом, минимальная эффективная доза десмопрессина, оказывавшая стойкий антидиуретический эффект, составляла 1/5 от среднетерапевтической. Десмопрессин в составе гидрогеля, и при более низких дозах, чем среднетерапевтическая, не показал преимуществ по сравнению с формами препарата незащищёнными гелем и овомукоидом.

4.0 Приём солевой добавки и солевой добавки дополненной десмопрессином вместе с водной нагрузкой.

Было проведено 2 серии исследований, в которых обследуемые вместе с ВН принимали солевую добавку (9 г хлорида натрия), или солевую добавку, дополненную приёмом 0,1 мг десмопрессина, в форме таблетки (минирин) в условиях обычной двигательной активности. Результаты этих исследований приведены на рисунках 5 и 6.

Рисунок 5. Значения скорости минутного диуреза (V/t) и клиренса осмотически свободной воды (CН2О) за период от 60 до 120 минут (M ± m, n=6-8).

Примечания к рисунку 5: ВН – водная нагрузка; Д – десмопрессин (Т – таблетка); вм – вместе с ВН; К – контроль (в условиях обычной двигательной активности); СД – солевая добавка.

Рисунок 6. Доля выведенной жидкости за 2 и 4 часа исследования в зависимости от формы вводимого препарата и способа введения (% к введенной, M ± m, n=6-8).

Примечания: см. рис. 5.

После приёма СД или СД+Д1/2 развивался выраженный антидиуретический эффект, проявляющийся значительным снижением скорости минутного диуреза и объёмов выводимой жидкости за 2 и 4 часа исследования (рис.5, 6). Статистический анализ показал, что по трём основным параметрам антидиуреза (максимальной скорости диуреза, относительному объёму жидкости, выделенной почками за 2 и 4 часа наблюдения) данные, полученные в сериях СД+Д и СД достоверно отличаются от результатов, полученных в серии с ВН, и не имеют статистически значимых отличий между собой. Однако только в первые 2-3 часа исследования с СД наблюдалось снижение экскреции почками жидкости у всех обследуемых, но уже к 3-4 часу отмечалась тенденция к заметному росту объёма экскретируемой жидкости у 3 обследуемых из 6. В то же время в серии, где СД применялась вместе с десмопрессином, наблюдалось снижение объёма экскретируемой почкой жидкости у всех 8 человек в течение всего 4 часового периода (рис. 7).

Рисунок 7. Динамика изменений во времени объёма выделяемой жидкости почками (для серий СД и Д1/2+СД, указано значение m).

Рисунок 8. Динамика изменений во времени скорости экскреции почками натрия в различных сериях исследования

(для серий ВН, ДТвм и Д1/2+СД, указано значение m).

После водной нагрузки увеличивалась скорость экскреции жидкости, следствием чего являлся рост экскреции натрия (рис. 8). После приёма андитиуретических препаратов (СД, Д), снижалась скорость диуреза, однако только для серии где десмопрессин применялся вместе с водной нагрузкой по сравнению с серией с ВН наблюдалось статистически значимое (р<0,002) снижение скорости экскреции натрия. Это может быть обусловлено тем, что вместе с СД обследуемые получали натрий, что и обусловливало рост его выведения. В серии Д1/2+СД отличалось статистически значимое (р<0,02) увеличение скорости экскреции натрия по сравнению с серией ВН (рис.8). Один из вероятных механизмов увеличения экскреции натрия в серии Д1/2+СД может заключаться в том, что благодаря десмопрессину жидкость вместе с натрием менее активно перераспределяется в интерстиций, и остаётся в сосудистом русле, благодаря чему избыток натрия, полученный вместе с СД, быстрее экскретируется почкой.

Полученные данные свидетельствуют о том, что использование водно-солевой добавки, дополненной приёмом минирина в дозе 0,1 мг позволяло удерживать поступавший в организм избыток жидкости на более длительный срок у всех обследуемых, чем это наблюдалось при введении СД без десмопрессина.

5.0. Влияние десмопрессина на ортоустойчивость после 12 часового АНОП.

Для моделирования влияния невесомости на водно-солевой обмен использовалась кратковременная гипокинезия в антиортостатическом положении. Постельный режим является общепризнанной моделью физиологических эффектов невесомости, причем для более выраженного перераспределения крови в краниальном направлении используют не горизонтальное, а антиортостатическое положение с большим углом наклона головного конца кровати [Генин А.М., Какурин Л.И., 1972;1975].

Перед началом 12-час периода АНОП обследуемые принимали фуросемид, способствующий форсированной фармакологической гипогидратации [Носков В.Б., 1998]. После завершения 12 часового периода АНОП обследуемым проводилась пассивная ортопроба. За 2,5 часа до проведения ортопробы во время АНОП, в качестве средства профилактики снижения ОЦК, обследуемые принимали 1 литр жидкости. Проведено 4 серии исследований, в каждой из которых приняло участие по 6 здоровых лиц. Серии эксперимента отличались тем, что обследуемые принимали либо только жидкость, либо жидкость с десмопрессином в дозе 0,1 мг, или Д в сочетании с СД, или только СД.

Таблица 4. Переносимость ортопробы обследуемыми в экспериментальных сериях

Характер профилактического воздействия, прием:

Переносимость ортопробы (мин),

(M±m, n =6)

- жидкости

12,7±3,4

- десмопрессина (Д)

20 минут

- Д+СД

15,4±1,2

- солевой добавки

14,7±1,6

Оценку эффективности средства профилактики определяли по времени переносимости обследуемыми ортопробы (табл.4). Как видно из таблицы 4, в серии, где применялся только десмопрессин, обследуемые показали наилучшую ортоустойчивость после 12-ти часов пребывания в АНОП, т.к. они выдержали 20-ти мин ортопробу полностью. Заметно ниже был результат для серий, где десмопрессин применялся с СД или применялась только СД. Возможными причинами такого результата могут быть различия в механизмах задержки жидкости при приеме СД и действии десмопрессина. Десмопрессин прежде всего активирует реабсорбцию осмотически свободной воды в собирательных трубках нефрона, возвращая большую часть жидкости в сосудистое русло, то есть регуляция разворачивается на уровне циркулирующего объема крови. В то время как при приеме солевой добавки ее действие заключается, по-видимому, в том, что выпитая в составе водно-солевой добавки жидкость перераспределяется между кровью и интерстицием, поступая, частично, во внесосудистое пространство вместе с дополнительным натрием, свободно проникающим через сосудистую стенку. По-видимому, при действии десмопрессина наблюдается наибольшее восполнение ОЦП перед началом ортопробы, что и обеспечивает лучшую ортоустойчивость после 12 часового АНОП.

Для подтверждения этой гипотезы методом биоимпедансометрии были выполнены исследования изменений показателей объемов жидкостных секторов тела в зависимости от способа профилактики. При проведении биоимпедансометрии количество жидкости в теле оценивалось по сопротивлению току высокой или низкой частоты. Отметим, что чем больше получаемое значение разности между значениями сопротивления до и во время ортостатической пробы для низких частот (НЧ) после 12 часов АНОП -150, тем больший объём жидкости оказывается в данном секторе тела.

Рисунок 9. Показатели разности между значениями сопротивления до и во время ортостатической пробы для низких частот (НЧ) после 12 часов АНОП -150 (M ± m, n=6)

Примечания: Д – десмопрессин; СД – солевая добавка; Ж - жидкость (1л).

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»