WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Установлено, что N-гетериламиды о-ГФГК 6, по сравнению с N-гетериламидами АрПК 2, проявляют более выраженную ПВА. Кроме того, в данном ряду производных отмечается прямая зависимость влияния заместителя в 5 положении 1,3,4-тиадиазолила на ПВА, которая увеличивается при увеличении алкильной цепи, и наиболее высокую активность проявляет гетериламид 6ж. На пике воспаления он практически не уступает диклофенаку и его эффективная доза от LD50 составляет 0.03. Таким образом, соединение 6ж превосходит по широте терапевтического действия препарат сравнения в 5 раз. Обнаружено значительное повышение ПВА у амида 6з, содержащего в качестве гетероцикла 2-бензимидазол, по сравнению со структурными аналогами – производными АрПК 2ц,ч.

В ряду бутеноатов 8 наибольшую активность проявили соединения 8ж,и,м,о содержащие 5-этил-1,3,4-тиадиазолильный и бензимидазольный заместители, однако их ПВА не превышает препарат сравнения.

При переходе от N-гетериламидов АрПК 2 к их комплексным соединениям 10-13 на ПВА, в большей степени, влияет характер металла и строение гетероцикла.

Нами установлено, что за исключением соединения 11в на основе N-[2-(5-бромпиридил)]амида 2ж, происходит значительное увеличение активности хелатов, по сравнению с исходными амидами 2. Наибольшую активность проявили соединения 12в и 13б, содержащие 3-пиридильный заместитель. При этом кадмиевый хелат 12в на пике воспаления незначительно уступает диклофенаку, но его его эффективная доза от LD50 составляет 0.03, что свидетельствует об определенных его преимуществах перед препаратом сравнения.

При оценке влияния природы металла на проявление ПВА в ряду соединений 10-13 выявлена следующая закономерность и наиболее активные соединения обнаружены среди кадмиевых производных:

[L]2Cd > [L]2Hg > [L]2Zn > [L]2Cu

Переход от N-2-тиазолиламида о-ГФГК 6г к соответствующему кадмиевому хелату 16а также приводит к значительному увеличению ПВА до уровня диклофенака.

Таблица 1

Данные по ПВА наиболее активных соединений

Соединение

(LD50 мг/кг)

Торможение каррагенинового отека в %

1 час

3 часа

5 часов

29,1±1,5*1

**2

46,7±2,1**1

*2

40,6±5,6**1

*2

49,5±17***1

***2

35,9±0,9**1

***2

35,9±0,9**1

***2

34,9±8,9

42,9±2,3***1

27.5±3.8**1

48,0±5,3***1

***2

45,0±4,2***2

33,0±4,1***2

69,0±0,3***1

***2

52,4±3,8***1

*2

54,5±2,5***1

57,6±2,6***1

***2

35,9±0.9*1

**2

27.2±2.0*1

**2

33,9±7,4

35,1±6,3**1

41,4±8,0**1

63,5±5,3***1

42,1±1,5**1

**2

38,2±4,9**1

**2

58,0±11,3**1

28,0±6,0**1

33,0±1,5**1

16а

65,7±5,9***1

*2

62,3±3,5***1

47,8±5,7**1

***2

17а

58,5±1,6***1

***2

36,6±2,6**1

*2

29,7±2,6***1

***2

17к

47,0±3,6**1

36,5±6,1***1

42,7±5,9***1

18д

33,8±5,8*1

23,7±5,8*1

***2

31,8±6,7**1

**2

19д

12,7±1,5

39,5±4,3**1

***2

48,9±1,4***1

*2

Диклофенак

40.2±4.8

65.6±4.3***1

60.1±4.7***1

* = p < 0,05, ** = p< 0,01, *** = p < 0,001

1 по сравнению с контролем; 2 – по сравнению с диклофенаком.

Введение во второе положение исходных N-гетериламидов 2-дифенилметиленгидразинового фрагмента также приводит к увеличению ПВА. Наибольшую активность в этом ряду проявили соединения 17а,к, содержащие в качестве гетероциклических заместителей 2-пиридил и 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил) соответственно. В случае 2-производных N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов увеличение ПВА наблюдается с возрастанием алкильной цепи в положении 5 гетероцикла и уменьшается при введении в арильный фрагмент электроакцепторного заместителя. Меньшее влияние на этот вид активности оказывает введение флуоренилиденгидразинового заместителя в молекулу исходных N-гетериламидов. Целенаправленное введение потенциально биологически активного фрагмента 4-аминоантипирила в молекулу гидразонопроизводных 17,18 не принесло ожидаемого результата. Так, соединения 17н,о и 18н,о не дали высокой активности, а у соединения 18о даже проявился провоспалительный эффект.

Установлено, что введение этоксикарбонилметильного заместителя во 2 положение пиразола у соединений 19, по сравнению с известными производными 3-пиразол-5-карбоновых кислот, не имеющих этого заместителя, приводит к значительному увеличению ПВА. Выявлено, что с увеличением алкильной цепи в положении 5 гетероцикла и при введении электроакцепторного заместителя в арильный фрагмент у соединений 19б-з активность, как правило, возрастает.

6.3 Анальгетическая активность (АА).

АА определяли на мышах обоего пола массой 16-22 г по методике «горячая пластинка». Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2 % крахмальном растворе. Препаратом сравнения служил метамизол натрия (50 мг/кг) и диклофенак (10 мг/кг). Результаты испытаний наиболее активных соединений представлены в таблице 2.

Установлено, что также как и при изучении ПВА, у N-2-[5-(R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов АрПК 2 анальгетическое действие уменьшается с увеличением алкильной цепи в 5 положении гетероцикла. Однако высокоактивных соединений в этом ряду не обнаружено. Среди производных N-гетериламидов о-ГФГК 6 наибольшей активностью обладает соединение 6ж, чуть уступающее по силе действия диклофенаку, но имеющее меньшую токсичность.

При переходе от исходных N-гетериламидов АрПК 2 к их хелатным комплексам и бутеноатам существенного увеличения АА не выявлено. Только бутеноат 8к и кадмиевые хелаты 12в,л проявили активность на уровне метамизола натрия, но уступающем по действию диклофенаку.

Введение во второе положение исходных N-гетериламидов 2 дифенилметиленгидразинового фрагмента приводит к увеличению АА. Так наибольшей активностью, превышающей действие диклофенака, обладает соединение 17к. Меньшее влияние оказывает флуоренилиденгидразиновый заместитель, за исключением соединения 18б. Введение заместителя в ароильный радикал соединений 17,18 приводит к снижению АА, а увеличение алкильной цепи у производных N-2-[5-(R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов, как правило, приводит к увеличению данного вида активности. Производные 17,18, содержащие антипирильный заместитель, проявили активность, не превышающую препараты сравнения. Производные N-гетериламидов пиразол-5-карбоновых кислот 19 обладают слабой АА, за исключением соединения 19ж.

Таблица 2

Данные по АА наиболее активных соединений

Соединение

Время

оборони-тельного

рефлекса,

в сек.

Соединение

Время

оборони-тельного

рефлекса,

в сек.

23.0±1.7***1

17.3±1.3***1

12в

17.5±1.4***1

12л

18.0±0.7***1

***2

17а

16.7±1.05***1

17в

18.3±1.05***1

***2

17к

27.0±1.2***1

17л

17.6±0.9***1

***2

18б

21.0±0.4***1

***2

18к

16.0±0.6***1

***2

19ж

16.3±0.8***1

***2

Контроль

Метамизол натрия

Диклофенак

10.0±0.5

16.4±3.0*1

26.2±0.6***1

* = p < 0,05, ** = p< 0,01, *** = p < 0,001

1 по сравнению с контролем; 2 – по сравнению с диклофенаком.

6.4 Влияние соединений на свертывающую систему крови.

Исследования проводили с помощью коагулометра «Минилаб 701» с использованием цитратной (3.8 %) крови собаки (9:1). Соединения вводили в концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона сравнения гемостатической активности использовали этамзилат в концентрации 1мг/мл, а в качестве эталона антикоагулянтной активности – раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови

Показано, что только бутеноат 8а, не имеющий заместителей в ароильном радикале и в 5 положении 1,3,4-тиадиазолильного фрагмента, обладает слабой гемостатической активностью. Соединения 8г,ж оказывают слабое, а бутеноат 8з - выраженное антикоагулянтное действие. Соли 9б-д и феноляты натрия 14а-г показывают различное по характеру действие, но не превышающее препараты сравнения.

6.5 Противомикробная активность (ПМА).

ПМА по отношению к штаммам St. aureus АТСС 6538-Р и E. coli АТСС 25922 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для всех исследуемых соединений определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл. Препаратами сравнения служили этакридин и гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин). Результаты испытаний наиболее активных соединений представлены в таблице 3.

При изучении ПМА N-гетериламидов АрПК 2 и о-ГФГК 6 установлено, что они оказывают слабое действие. МИК для соединений 2 составляет: 62-500 / 125-1000 мкг/мл, а для соединений 6: 500-1000 / 125-1000 мкг/мл.

При изучении биологической активности бутеноатов 8а-о нами установлено, что они обладают ПМА на уровне, чуть превышающем этакридин, но уступающем диоксидину по отношению к эталонным штаммам микроорганизмов. Таким образом, при переходе «гетериламид-ароилпируват» существенного увеличения антимикробной активности не происходит.

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»