WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

1.2 Синтез и строение N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты

Известно, что циклическим аналогом 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) кислоты (о-ГФГК) 4 является кумарандион 5. В продолжение изучения химического поведения 2,3-диоксогетероциклов в реакции с гетериламинами, нами исследовано взаимодействие КД 5 с гетероциклическими аминами различного строения в условиях, аналогичных образованию соединений 2, в результате чего выделены соответствующие N-гетериламиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты (6а-з):

6: Ht=С5Н3BrN (а), 3-С5Н4N (б), 4-С5Н4N (в), С3Н2NS (г), С2Н1N2S (д), С3Н3N2S (е), С4Н5N2S (ж), С7Н5N2 (з).

Спектральные характеристики соединений 6а-з свидетельствует об их существовании в форме с ВВС Н-хелатного типа. По-видимому, образование соединений 6а-з происходит в результате нуклеофильной атаки аминогруппы исходного гетериламина на наиболее электроотрицательный атом углерода С2 кумарандиона с последующим раскрытием лактонного кольца до производного о-ГФГК.

2. Взаимодействие -оксокислот с гетероциклическими аминами

2.1 Синтез и строение 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония

Ранее было показано, что при синтезе гетериламидов АрПК на основе 5-АФД, в зависимости от строения гетероцикла и присутствия воды в реакционной смеси, в качестве сопутствующих соединений образуются соли АрПК. С целью получения биологически активных водорастворимых соединений нами изучено прямое взаимодействие АрПК 7а-в с 2-амино-5-R-1,3,4-тиадиазолами и 2-аминобензимидазолом, в результате чего выделены 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты гетериламмония (8а-о) (метод А):

8: Ht=C2H1N2S, R=Н (а), Cl (б), CH3 (в); Ht=C3H3N2S, R=H (г), Cl (д), CH3 (е); Ht=C4H5N2S, R=H (ж), Cl (з), CH3 (и); Ht=С2Н1N2S2, R=H (к), Cl (л); Ht=C7H5N2, R=H (м), Cl (н),CH3 (о).

В процессе синтеза бутеноатов 8а-о установлено, что выход соединений зависит от последовательности добавления реагентов. Так, прибавление суспензии амина к суспензии АрПК в хлороформе при интенсивном перемешивании приводит к значительному повышению выхода продукта и не требует нагревания реакционной среды, как предлагалось ранее.

Как и у гетериламидов 2н-у, во всех спектрах ЯМР1Н солей 8а-и,м-о присутствует синглет протонов метиленовой группы слабой интенсивности, что свидетельствует о их существовании в растворе ДМСО-d6 в виде таутомерных форм В и Г с преобладанием кетоенольной формы В (92-96%). В тоже время, в спектрах ЯМР1Н соединений 8к,л, помимо сигналов протонов в ожидаемых областях, наблюдается уширенный синглет протона NH группы в слабом поле и отсутствует сигнал протона SH-группы, что свидетельствует об их существовании в формах Ж и З, имеющей ВВС Н-хелатного типа, и противоречит возможным формам Д, Е:

При сплавлении сухой смеси кислоты 7а и гетериламинов в соотношении 1:1, наряду с продуктами неустановленной структуры, с выходами 16-24% были выделены соли 8а,г,ж (метод Б). Следует отметить, что по данным ТСХ в реакционной смеси также присутствуют соответствующие N-гетериламиды АрПК 2.

2.2 Синтез и строение 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноатов гетериламмония

В продолжение изучения химического поведения гетероциклических аминов в реакциях с -оксокислотами и с целью синтеза БАВ нами исследовано взаимодействие о-ГФГК 4 с 2-, 4-аминопиридинами, 2-аминотиазолом и 2-амино-5-R-1,3,4-тиадиазолом, в результате чего выделены соответствующие 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноаты гетериламмония (9а-д):

9: Ht=2-С5Н4N (а),4-С5Н4N (б),С3Н2NS (в),С2Н1N2S (г),С3Н3N2S (д).

В виду значительного осмоления реакционной смеси нам не удалось выделить соответствующие соли на основе 2-амино-5-бромпиридина и 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола. При плавлении солей 9б,в, и выдерживании их при температуре плавления не более 10 минут, по данным ТСХ образуются соответствующие N-гетериламиды 6в,г.

3 Получение металлорганических комплексных соединений на основе N-гетериламидов -оксокислот

Комплексные соединения широко представлены в биологических системах и также применяются в качестве лекарственных препаратов. Однако реакции N-гетериламидов АрПК и о-ГФГК с солями металлов ранее не изучены.

3.1 Синтез и строение бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди, цинка, кадмия и ртути

Нами установлено, что N-гетериламиды 2а-д,ж-л,р,у-х взаимодействуют с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути в соотношении лиганд-металл 2:1 в мягких условиях, в среде спирта этилового с образованием бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди (10а-м), цинка (11а-з), кадмия (12а-л) и ртути (13а-г):

10: Me=Сu, Ht=2-С5Н4N, R=H, (а), Br (б); Ht=С5Н3BrN, R=H (в); Ht=3-С5Н4N, R=Н (г), Ht=С3Н2NS, R=Н (д), Br (е); Ht=С3Н3N2S, R=Н (ж), Сl (з); Ht=С4Н5N2S, R=Н (и), Сl (к), СН3 (л); Ht=С11Н11N2О, R=Н (м).

11: Ме=Zn, Ht=2-С5Н4N, R=H, (а), Сl (б); Ht=С5Н3BrN, R=Cl (в); Ht=3-С5Н4N, R=Н (г), Cl (д); Ht=С3Н2NS, R=Н (е), Cl (ж); Ht=С3Н3N2S, R=Н (з).

12: Ме=Сd, Ht=2-С5Н4N, R=H, (а), Сl (б); Ht=3-С5Н4N, R=Н (в), Cl (г); Ht=С3Н2NS, R=Н (д), Сl (е); Ht=С3Н3N2S, R=Н (ж); Ht=С4Н5N2S, R=Н (з), Сl (и), СН3 (к); Ht=С7Н5N2, R=Н (л).

13: Ме=Нg, Ht=2-С5Н4N, Сl (а); Ht=3-С5Н4N, R=Н (б), Cl (в); Ht=С3Н2NS, R=Н (г).

На наш взгляд, для соединений 10-13 наиболее вероятными структурами продуктов реакции являются И, К, Л.

В пользу структуры И свидетельствует наличие полос поглощения NH-групп в ИК спектрах соединений 10-13, а также наличие сигнала протонов NH-групп в спектрах ЯМР1Н. В случае структуры Л данные сигналы должны отсутствовать. Кроме того, установлено, что в ИК спектрах комплексных соединений 10-13 полоса поглощения карбонильных групп С4=О смещена в область низших частот на 10-15 см-1, по сравнению с исходными N-гетериламидами 2, что свидетельствует об участии этих групп в образовании более прочной координационной связи. Для структуры К и Л следовало ожидать наличие в ИК спектре хелатов высокочастотной полосы поглощения данного кетонного карбонила. Таким образом, согласно спектральным данным, N-гетериламиды 2 в реакции комплексообразования координируются металлами как бидентатные О-О лиганды и образуют с ними продукты со структурой И.

3.2 Синтез и строение 2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис {2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия

С целью получения водорастворимых биологически активных соединений нами изучена реакция N-гетериламидов о-ГФГК 6а,б,д,ж с натрия карбонатом, в результате чего выделены 2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]феноляты натрия (14а-г):

14: Ht=С5Н3BrN (а), 3-С5Н4N (б), С2Н1N2S (в), С4Н5N2S (г).

Установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов 6г,е-з с дихлоридами цинка и кадмия при соотношении лиганд – металл 2:1 образуются бис{2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]феноляты} цинк (15) и кадмий (16а-г):

16: Ht=С3Н2NS (а), С3Н3N2S (б), С4Н5N2S (в), С7Н5N2 (г).

Спектральные характеристики подтверждают строение полученных соединений и свидетельствуют о депротонизации лиганда в ходе реакции комплексообразования. В процессе эксперимента нам не удалось получить медные и цинковые хелаты при взаимодействии соответствующих солей с N-гетериламидами 6г,д,е, так как в ходе реакции происходило сильное осмоление смеси. Также не удалось выделить ртутные хелаты и натриевый фенолят в реакции N-(2-тиазолил)амида 6г с Nа2CO3.

4. Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразонами кетонов

Нами установлено, что N-гетериламиды АрПК 2б,г,д,з,и,л-о,р,с,у-ц взаимодействуют с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона с образованием соответственно N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот (17а-п) и N-гетериламидов 4-арил-4-оксо-2-флуоренилиденгидразино-2-бутеновых кислот (18а-о):

17: Ht=2-С5Н4N, R=Сl (а); Ht=3-С5Н4N, R=Н (б), Сl (в); Ht=С3Н2NS, R=Н (г), Сl (д); Ht=С2Н1N2S, R=Н (е), Сl (ж); Ht=С3Н3N2S, R=Н (з), Сl (и); Ht=С4Н5N2S, R=Н (к), Сl (л), СН3 (м); Ht=С11Н11N2O, R=Н (н), Сl (о); Ht=С7Н5N2, R=Н (п).

18: Ht=2-С5Н4N, R=Сl (а); Ht=3-С5Н4N, R=Н (б), Сl (в); Ht=С3Н2NS, R=Н (г), Сl (д); Ht=С2Н1N2S, R=Н (е), Сl (ж); Ht=С3Н3N2S, R=Н (з), Сl (и); Ht=С4Н5N2S, R=Н (к), Сl (л), СН3 (м); Ht=С11Н11N2O, R=Н (н), Сl (о).

При изучении спектров ЯМР1Н соединений 17,18, снятых в ДМСО-d6 и CDCl3, установлено наличие Z-кетоенгидразинной (Z-KEГ), Е-кетоенгидразинной (Е-КЕГ) и -кетогидразонной (-КГ) форм в растворе этих соединений:

R1=R2=С6H5, СR1R2=С13H8.

Нами установлено, что состав таутомерных форм в растворе определяется, в первую очередь, природой растворителя, а также строением гетероциклического и гидразинного фрагментов. В меньшей степени на содержание форм оказывает влияние заместитель в ароильном радикале. Так, в растворе ДМСО-d6 соединений 17,18 форма Z-КЕГ наблюдается у всех изученных соединений, за исключением производного 18з, и составляет 32-100% для соединений 17 и 15-80% для соединений 18. Минорная форма Е-КЕГ обнаруживается в растворе ДМСО-d6 у соединений 17к (48%) и 18и,к,н,о (15-28%). Содержание формы -КГ в растворе ДМСО-d6 у соединений 17 составляет 15-50%, в то время как у соединений 18 – 50-100%. Следует отметить, что форма Е-КЕГ присутствует в таутомерном равновесии трех форм только в растворе ДМСО-d6, а в растворе CDCl3 – только в равновесии с Z-КЕГ со значительным преобладанием последней. Введение электроноакцепторного заместителя в ароильный фрагмент производных 17,18 приводит к сдвигу таутомерного равновесия в сторону большего содержания формы Z-КЕГ только в растворах ДМСО-d6.

5. Взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты

Установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов 2д,н,р,с,у-х с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты образуются соответствующие N-гетериламиды 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновых кислот (19а-з):

19: Ht=3-С5Н4N, Ar=4-C6H4Cl (а); Ht=С2Н1N2S, Ar=C6H5 (б), 4-ClC6H4 (в); Ht=С3Н3N2S, Ar=C6Н5 (г), Сl (д); Ht=С4Н5N2S, Ar=C6H5 (е), 4-СlC6H4 (ж), 4-СН3C6H4 (з).

Обнаружено, что соединения 19б-з обладают ярко-голубой флуоресценцией при облучении УФ-светом, что использовалось нами в процессе детектирования пятен на пластинках «Silufol UV 254» при контроле реакции методом ТСХ.

При изучении спектров ЯМР1Н производных N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 19б-з, снятых в ДМСО-d6 и СDCl3, нами установлено наличие таутомерных форм М и Н в растворе этих соединений:

R=H, Me, Et

Таутомерное равновесие этих форм зависит от природы растворителя, а также от характера заместителя в арильном и гетерильном фрагментах молекулы. Так, при снятии спектров ЯМР1Н соединений 19г,д в разных растворителях установлено, что при введении заместителя в арильный фрагмент наблюдаются обе формы с преобладанием формы Н в ДМСО-d6 и формы М в СDCl3, в то время как отсутствие заместителя способствует их 100% содержанию в соответствующем растворителе. При анализе спектров соединений 19в-з, снятых в ДМСО-d6, выявлено, что соединения 19г,е существуют в форме Н (100%), в то время как их замещенные аналоги 19в,д,ж,з существуют в виде равновесных форм Н:М (43-62% : 38-57%).

Механизм образования соединений 19а-з, по видимому, включает первоначальную атаку первичной аминогруппы замещенного гидразина на карбонильную группу С2=О субстрата. Образующийся при этом карбиноламин (I1) элиминирует воду и превращается в енгидразин (I2), который циклизуется в пиразол за счет внутримолекулярной атаки вторичной аминогруппы гидразина на карбонильную группу С4=О субстрата c отщеплением воды.

6. Изучение биологической активности N-гетериламидов -оксокислот и продуктов их превращений

N-гетериламиды -оксокислот и продукты их превращений были подвергнуты биологическим испытаниям с целью поиска БАВ с противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активностью, а также влияющих на свертывающую систему крови. Испытания проводились в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» на кафедрах фармакологии с курсом иммунологии, микробиологии, физиологии с основами анатомии.

6.1 Острая токсичность.

Установлено, что большинство производных -оксокислот являются малотоксичными веществами. Так, LD50 соединений 2п, 6г,ж, 8ж, 10м, 11а, 12а,в,д, 13б,в, 16а составляет 500-3000 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения. Таким образом, изученные соединения имеют определенные преимущества в плане их безопасности перед препаратами сравнения.

6.2 Противовоспалительная активность (ПВА).

ПВА полученных соединений в дозе 50 мг/кг изучали на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина белым крысам обоего пола массой 170-200 г. Соединения вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до введения флогогенного агента. Препаратом сравнения служил диклофенак (10 мг/кг). Результаты испытаний наиболее активных соединений представлены в таблице 1.

Выявлено, что в ряду N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов 2 при увеличении алкильной цепи в 5 положении гетероцикла наблюдается значительное уменьшение ПВА, вплоть до ее потери и наибольшую активность показывают производные 2п,т. В меньшей степени активны производные с бензимидазольным гетероциклом (2ц,ч). Также установлено, что не зависимо от строения гетероцикла, электронодонорные заместители в ароильном кольце увеличивают ПВА, а электроноакцепторные, как правило, незначительно влияют на данный вид активности.

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»