WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

МОКИН Павел Александрович

Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов -оксокислот и продуктов их химических превращений

15.00.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь – 2007

Работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Пулина Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Коркодинова Любовь Михайловна

ГОУ ВПО ПГФА Росздрава

кандидат химических наук,

доцент Пименова Елена Валентиновна

ГОУ ВПО «Пермский государственный университет»

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «15» января 2008 г. _____ на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «_____» декабря 2007 г.

Ученый секретарь Е.В. Метелева

диссертационного совета,

кандидат фармацевтических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Общеизвестно, что одной из важных задач фармацевтической науки является синтез и поиск новых высокоэффективных химических соединений, обладающих низкой токсичностью, превосходящих по силе действия применяемые медицинские препараты. Научные исследования, традиционно проводимые в Пермской государственной фармацевтической академии, показывают, что соединения, полученные на основе превращений ацилпировиноградных кислот, обладают выраженным фармакологическим действием, зачастую, с сочетанием нескольких видов активности. Ранее был разработан простой препаративный метод синтеза амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) на основе взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД) и соответствующих аминов ациклического и гетероциклического строения. В этом ряду наименее изучены N-гетериламиды АрПК, которые представляют практический интерес, благодаря наличию в своей структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов. Введение в молекулу исходных соединений потенциально биологически активных гетероциклических синтонов позволяет в определенной степени прогнозировать фармакологическое действие новых химических веществ. Интересным объектом для сравнительного изучения химического поведения гетероциклических аминов с 2,3-диоксогетероциклами является 2,3-дигидробензо[b]фуран-2,3-дион (кумарандион - КД). Образованные на его основе N-гетериламиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) кислоты (о-ГФГК) могут обладать значительными синтетическими возможностями для получения биологически активных соединений различного строения, в том числе, растворимых в воде.

Среди важных в препаративном отношении реакций N-гетериламидов АрПК, имеющих теоретическое и практическое значение, особое место занимают их нуклеофильные превращения, при этом взаимодействие с гидразонами кетонов и замещенными гидразинами ранее не изучено. В настоящее время значительно повысился интерес к химической модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с эсенциальными металлами. Это позволяет усиливать терапевтическое действие лигандов, выходить на новые виды биологической активности и, в ряде случаев, снижать их токсичность. Реакции N-гетериламидов АрПК и о-ГФГК с солями одно- и двухвалентных металлов ранее также не исследованы. В связи с этим, изучение синтеза, химических свойств N-гетериламидов -оксокислот, а также поиск биологически активных соединений среди продуктов химических превращений является актуальным.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов -оксокислот и на основе их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и солями одно-, двухвалентных металлов.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

  1. Осуществить синтез N-гетериламидов -оксокислот, содержащих в своем составе гетроциклический фрагмент с одним, двумя или тремя гетероатомами.
  2. Провести сравнительное изучение химического поведения N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты в реакциях комплексообразования с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути.
  3. Получить водорастворимые соединения на основе реакции -оксокислот с N-гетероциклическими аминами, а также взаимодействия N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с натрия карбонатом.
  4. Изучить взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона, этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты.
  5. Изучить физико-химические свойства и особенности строения неописанных ранее продуктов синтеза.
  6. На основании полученных результатов фармакологического скрининга синтезированных соединений выявить вещества, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной и анальгетической активностью, а также изучить взаимосвязь их строения с биологическим действием.

Научная новизна. Установлено, что 2-амино-5-R-1,3,4-тиадиазолы и 2-аминобензимидазол раскрывают цикл 5-АФД с образованием N-гетериламидов АрПК, находящихся в растворе в виде таутомерных кетоенольной и -дикетонной форм. Показано, что направление реакции не меняется при взаимодействии N-гетероциклических аминов с КД, в результате чего выделены N-гетериламиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты. Установлено, что при взаимодействии 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой с гетериламинами образуются 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтаноаты гетериламмония. Впервые осуществлен синтез комплексных соединений на основе N-гетериламидов АрПК с дихлоридами меди, цинка, кадмия, ртути и установлено, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды. Установлено аналогичное химическое поведение N-гетериламидов о-ГФГК в реакциях с дихлоридами цинка и кадмия, а также получены водорастворимые 2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]феноляты натрия. Изучены реакции N-гетериламидов АрПК с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона и обнаружено наличие трех таутомерных форм в растворах полученных соединений. Установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты образуются соответствующие производные 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновых кислот, которые, в случае N-[2-(5-R-1,3,4-тиадиазолил)]амидов, существуют в растворах в виде двух таутомерных форм. По результатам биологических исследований комплексных соединений поданы две заявки на выдачу патента РФ на изобретения (регистрационный № 2006144010 от 11.12.2006 и № 2007128301 от 23.07.2007).

Практическая значимость. Усовершенствованы или предложены новые методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, 2-(2-гидроксифениламино)-2-оксоэтаноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] меди, цинка, кадмия, ртути, 2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов натрия, бис{2-[2-(N-гетериламино)-2-оксоацетил]фенолятов} цинка и кадмия, N-гетериламидов 4-арил-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-4-оксо-2-флуоренилиденгидразино-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 3-арил-2-этоксикарбонилметил-2,3-дигидропиразол-5-карбоновых кислот, которые просты по выполнению и могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 119 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске БАВ в ряду производных N-гетериламидов -оксокислот.

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 17 работах: 2 статьях в центральной печати, 5 статьях в сборниках и материалах научных конференций различного уровня и 10 тезисов докладов научных конференций.

Апробация работы. Результаты работы доложены на 70-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на VI, VII Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005, 2006), на Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), на Международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на 61,62 Региональных конференциях по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2006, 2007), на научной Юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования» (Уфа, 2006), на VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), на научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, медицина)» (Ростов-на-Дону, 2006), на Российско-Китайской интернациональной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419)

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 146 страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора по синтезу, строению, свойствам и биологической активности N-гетериламидов ацилпировиноградных кислот (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения результатов биологической активности N-гетериламидов -оксокислот и продуктов их превращений (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 160 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 28 таблиц.

На защиту выносятся:

  1. Результаты синтеза новых N-гетериламидов -оксокислот и их производных на основе взаимодействия с солями с одно-, двухвалентных металлов, гидразонами бензофенона и 9-флуоренона, этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты.
  2. Установление структуры полученных соединений на основании данных спектров ЯМР1Н-, ИК-, и масс-спектроскопии.
  3. Изучение взаимосвязи строения и фармакологической активности синтезированных соединений, а также выявление перспективных веществ для дальнейших биологических испытаний.

Основное содержание работы

1. Синтез и строение N-гетериламидов -оксокислот

1.1 Синтез и строение N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот

Для получения исходных соединений нами была использована известная реакция 5-АФД 1а-г с гетероциклическими аминами в среде инертного растворителя при эквимолярном соотношении реагентов, при комнатной температуре. В качестве гетериламинов при получении новых соединений были взяты: 2-амино-1,3,4-тиадиазол, 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазол, 2-аминобензимидазол. В результате реакции выделены N-гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (метод А) (2а-ч):

1: R=Н (а), СН3 (б), Cl (в), Br (г);

2: Ht=2-С5Н4N, R=Н (а), Cl (б), Br (в); Ht=3-С5Н4N, R=Н (г), Cl (д); Ht=2-С5Н3BrN, R=Н (е), Cl (ж); Ht=С3Н2NS, R=Н (з), Cl (и), Br (к); Ht=С11Н11N2О, R=Н (л), Cl (м); Ht=С2Н1N2S, R=Н (н), Cl (о), CН3 (п); Ht=С3Н3N2S, R=Н (р), Cl (с), CН3 (т); Ht=С4Н5N2S, R=Н (у), Cl (ф), CН3 (х); Ht=С7Н5N2, R=Н (ц), Cl (ч).

Где: Ht=2-С5Н4N (2-пиридил), С5Н3BrN [2-(5-бромпиридил)], 3-С5Н4N (3-пиридил), С3Н2NS (2-тиазолил), С2Н1N2S [2-(1,3,4-тиадиазолил)], С3Н3N2S [2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)], С4Н5N2S [2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)], С7Н5N2 (2-бензимидазолил), С11Н11N2О [4-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-3-пиразолин)].

Соединения 2н-ч были синтезированы нами впервые. По данным спектров ЯМР1Н гетериламиды 2ф-ч в растворе ДМСО-d6 енолизованы нацело и содержат 100% кетоенольной формы А, в то время как гетериламиды 2н-у содержат еще 8-11% -дикетонной формы Б.

N-[2-(5-R-1,3,4-Тиадиазолил)]амиды 2р,у получены нами также в результате реакции метилового эфира АрПК 3 с соответствующими гетероциклическими аминами (метод Б):

R=Me (р), Et (у).

Вещества, синтезированные двумя методами, были идентичны по физико-химическим и спектральным характеристикам, значению Rf при ТСХ. Однако выход соединений 2р,у значительно ниже, чем в методе А, что связано, по видимому, с конкурентной реакцией образования продуктов по группе С2=О эфира 3. Таким образом, данный способ уступает классическому способу раскрытия 5-АФД аминами и в дальнейшем для синтеза целевых N-гетериламидов АрПК нами не использовался.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»