WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 | 4 |

3.Синтез гидрохлоридов 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Так как не все замещенные 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны удалось выделить в кристаллическом состоянии, а также с целью улучшения растворимости данных соединений в воде, они были переведены в гидрохлориды Xа-д. Проведенные исследования показали, что при упаривании на водяной бане раствора исходных гидроксипирролинонов в концентрированной хлороводородной кислоте с хорошими выходами образуются соответствующие гидрохлориды(Xа-д).

Xа-д

R1 = 4-ClС6Н4 (а,г); C6H5(б,в); 4-CH3С6Н4 (д)

R2 = Н (б,г,д); 4-CH3О (а,в);

В ИК спектрах полученных гидрохлоридов полоса поглощения протонированной первичной аминогруппы находится в области 3321–3528 см -1. В спектрах ЯМР 1Н соединений Xа-д присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих оснований два уширенных сигнала протонов аминогруппы при 8,11–8,33 м.д. Соединения Xа-д дают реакцию на хлорид-ион с раствором нитрата серебра.

4. Реакции 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами

В случае 1-(3-дибутиламинопропил)-5-(3-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она (VIт) при кипячении с п-анизидином в уксусной кислоте был выделен 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-3-(4-метоксифениламино)-5-(3-гидроксифенил)-3-пирролин-2-он (XIа).

XIа

В его ИК спектре присутствуют полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамной карбонильной группы при 1695 см-1, кетонной карбонильной группы при 1596 см-1 и полоса поглощения вторичной аминогруппы при 3273 см-1. Данные ИК спектра свидетельствуют о существовании соединения XIа в енаминной форме.

В ЯМР 1Н спектре соединения XIа присутствуют сигналы протонов метиленовых групп аминопропильного остатка: два мультиплета протонов метиленовой группы в положении 2 при 1,64 м.д. (С(2)НАНВ) и 1,68 м.д. (С(2)НАНВ); два мультиплета протонов метиленовой группы в положении 1 при 2,75 м.д. (С(1)НАНВ) и 3,43 м.д. (С(1)НАНВ); сигналы остальных протонов метиленовых групп дибутиламинопропильного остатка в области 2,67м.д. и 0,84 м.д.; синглет протона в положении 5 гетероцикла при 5,20 м.д., два дублета четырех ароматических протонов остатка п-анизидина при 6,78 и 7,21 м.д., сигналы ароматических протонов бензольного кольца в положении 5 гетероцикла при 7,19 (2Н, т, С(м)Н) и 7,46 м.д. (2Н, д, С(о)Н) и два дублета четырех ароматических протонов пара-метоксифенильного остатка при 7,74 и 7,98 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы при 9,20 м.д., а также сигнал 3-х протонов метоксигруппы при 3,76 м.д.

Структура соединения XIа доказана также на отсутствия качественной реакции с хлоридом железа (III) на енольную гидроксильную группу.

При взаимодействии тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами образуются конденсированные системы гетероциклов, а именно пирроло[3,4-c]пиразолы, обладающие различными видами биологической активности.

Нами было изучено взаимодействие 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она(VIл) с гидразингидратом. Проведенные исследования позволили установить, что при кипячении указанного исходного вещества с гидразингидратом в ледяной уксусной кислоте образуется замещенный 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-c]пиразол (XIIа).

XIIа

В ИК спектре соединения XIIа наблюдаются полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамной карбонильной группы при 1695 см-1, протонированной вторичной аминогруппы при 3125 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединения XIIа присутствуют сигналы протонов метиленовой группы аминопропильного остатка: два мультиплета протонов метиленовой группы в положении 2 при 1,64 м.д. (С(2)НАНВ) и 1,69 м.д. (С(2)НАНВ); два мультиплета протонов метиленовой группы в положении 1 при 3,42 м.д. (С(1)НАНВ) и 3,68 м.д. (С(1)НАНВ); сигналы остальных протонов метиленовых групп дибутиламинопропильного остатка в области 2,67 м.д. и 0,84-1,62 м.д.; синглет метинового протона в положении 4 гетероцикла при 5,99 м.д., группа линий ароматических протонов в области 6,76-7,52 м.д., сигнал протонированной аминогруппы при 7,90 м.д. и синглет протона вторичной аминогруппы в положении 1 при 13,65 м.д., а также сигнал протонов метильной метоксигруппы при 3,69 м.д.

Синтезированное соединение XIIа не дает вишневого окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III), что, наряду с данными спектров, подтверждает указанную структуру.

5.Биологическая активность синтезированных соединений

Представители большинства рядов полученных нами соединений были исследованы на наличие ноотропной, гемостатической, антимикробной, анальгетической, противовоспалительной, двигательной, ориентировочной, миорелаксирующей, антидепрессивной, мочегонной активности.

Исследование ноотропной, противовоспалительной, анальгетической активности, двигательной, ориентировочной, миорелаксирующей, антидепрессивной, мочегонной и острой токсичности проведено на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством профессора Юшкова В.В.

Испытания на антимикробную активность осуществлялись на кафедре микробиологии ПГФА доцентом Ворониной Э.В., зав. кафедрой доцент Одегова Т.Ф.

Гемостатическая активность изучалась на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством профессора Сыропятова Б.Я.

Противомикробную активность определяли методом последовательных разведений в мясопептонном бульоне (МПБ) и изучали активность по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке.

Рабочий раствор готовили разведением бактериальной культуры с концентрацией 5 млн. микробных тел в 1 мл, который в количестве 0,1 мл вносили в 2 мл МБП. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел.

Результаты опытов учитывали после 18-20 часов выдержки контрольных и опытных образцов в термостате при 36-37°С. Регистрировали наличие или отсутствие роста бактериальных культур за счет бактериостатического действия соединения. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию соединения (МИК, мкг/мл), которая задерживает рост бактериальных культур.

Противомикробная активность была определена у 34 соединений. Исследования показали, что на величину антимикробной активности испытанных соединений влияет структура заместителя в положении 1 гетероцикла. Таким образом, с увеличением углеродной цепи аминоалкильного остатка антимикробная активность стабильно снижается.

Исходя из имеющихся данных не представляется возможным выявить четкую зависимость между антимикробной активностью и структурой заместителей в положении 4 и 5 гетероцикла. Однако следует отметить относительно высокую активность соединений VIIж, VIIи, VIIк и VIз, содержащих в положении 4 гетероцикла 3,4-диметокси-, 4-изопропил-, 4-трет-бутил- и 4-метоксифенильный заместители.

Учитывая структурное сходство 1-аминоалкильных производных 3-гидрокси-3-пирролин-2-она с пирацетамом, проведено изучение выраженности антиамнестического действия у 2 веществ. Для оценки антиамнестического действия использовали метод психогенной амнезии, предложенный Л.В. Лоскутовой и Р.Ю. Ильюченком, на беспородных белых крысах массой 150-200 г.

Соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Препарат сравнения – ноотропил, 400 мг/кг внутрибрюшинно.

Повторное тестирование проводили через 24 часа. Регистрировали процент крыс, зашедших на второй день в темный отсек, и разницу во времени пребывания крыс в темном отсеке между первым и вторым днем опыта. Обработку результатов проводили по методу Р.Л. Фишера с вычислением критерия достоверности при р 0,05.

Опыты показали, что соединение VIIв не проявляет антиамнестического действия в дозе 50 мг/кг. Соединение VIе обладает слабым антиамнестическим эффектом. (см. табл. 1).

Таблица 1

Антиамнестическое действие соединений

соединения

nn

1-й день опыта

2-й день опыта

время в темном отсеке, сек

% крыс, зашедших в темный отсек

время в темном отсеке, сек

% крыс, зашедших в темный отсек

t, сек

VIе

1 10

157,7

100

48,0

33*

109,7±27,6*

VIIв

1 10

152,0

100

172,0

100

20,0±2,1

Контроль 2% крахмальная слизь

1 10

149,7

100

150,2

100

1,5±4,5

Пирацетам

1 10

161,7

100

31,5

40*

130,2±10,4*

* – достоверно отличается от контроля при р 0,05.

Проведенные испытания позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых соединений с ноотропной активностью среди 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этанов.

Противовоспалительная активность синтезированных соединений изучалась на белых крысах массой 180-220 г на модели воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности в % к исходному через 1, 3 и 5 часов после введения испытуемых веществ. Испытуемые соединения (в дозе 50 мг/кг) и препарат сравнения – ортофен (в дозе 10 мг/кг) вводили перорально в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи.

Таблица 2

Противовоспалительная активность синтезированных соединений

соединения

n

Доза, мг/кг

(перорально)

% торможения воспаления

1 час

3 часа

5 часов

6

50

16,0±5,4

0

3,8±2,4

6

50

16,0±6,0

7,0±2,0

8,0±3,0

6

50

6,0±2,0

2,0±1,0

11,0±2,0

6

50

28,1±3,9**

30,8±1,9**

32,0±1,6**

6

50

0

0

0

6

50

52,6±0,4***

30,7±6,1**

37,0±5,0**

6

50

33,7±1,5**

24,3±7,1*

43,3±4,4**

6

50

37,0±6,0*

44,0±6,8***

49,0±7,8**

6

50

33,0±4,9*

30,0±5,4*

32,0±4,5***

VIб

6

50

13,3±8,4

0

5,5±2,1

VIк

6

50

21,0±7,3

23,3±3,5

30,0±16,0

Pages:     | 1 || 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»