WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

Семиколенных Марина Александровна

Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил- и

1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Пермь 2007

Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель – доктор химических наук,

профессор Гейн В.Л.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Панцуркин В.И.

доктор химических наук,

профессор Масливец А.Н.

Ведущая организация – ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «27» марта 2007 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии ГСП 277 по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48; телефакс: 212-94-76.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан «16» февраля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат фармацевтических

наук, доцент Метелёва Е.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих перед современной фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсичностью. Одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ являются замещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов. Среди соединений этого класса обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, противовирусной, ноотропной и антиагрегантной активностью. Установлено,что на химические свойства и биологическую активность соединений оказывает влияние природа заместителя в положении 1 гетероцикла. С целью поиска биологически активных соединений среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов представляло интерес ввести в положение 1 гетероцикла диалкиламиноалкильный и аминоалкильный остаток и оценить, каким образом подобные структурные изменения оказывают влияние на химические свойства и биологическую активность 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка метода синтеза новых соединений ряда 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,изучение их химических свойств, определение биологической активности и выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) Разработать простые препаративные методы синтеза 1-аминоалкил- и 1диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2) Получить водорастворимые гидрохлориды 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

3) Изучить взаимодействие синтезированных 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно и бинуклеофильными реагентами.

4) Выявить наиболее перспективные соединения для углубленного изучения среди 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Установлено, что структура продукта реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана зависит от соотношения количеств исходных реагентов. Впервые получены 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)пропаны.

Обнаружено,что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 2:1:1 образуются 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны.

Реакцией метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с транс-1,2-диаминоциклогексаном синтезированы 3ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны.

Получено 125 новых соединений. На основании ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 41 соединение. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, противовоспалительной, миорелаксирующей, гемостатической и диуретической активностью. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью синтезированных соединений.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1(3-аминопропил)-, 1-(3-диметиламинопропил)-, 1-(N-ацетиламиноэтил)-,1-(2-диизопропиламиноэтил)-, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, и 1,3-ди(4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)пропанов, 1-(5-арил-4-ацил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-ароилметилен-2-оксопиперазин-1-ил)этанов, 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидрохиноксалонов, гидрохлоридов 1-(3-аминопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1-(3-дибутиламинопропил)-4-(4-метоксибензоил)-3-(4-метоксифениламино)-5(3-гидроксифенил)-3-пирролин-2-она, 5-(1-дибутиламинопропил)пирролло[3,4-c]пиразола. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие гемостатической, антимикробной, диуретической и противовоспалительной активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Наиболее активным является соединение: 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон, оказывающее противовоспалительное действие, на основании чего был получен патент.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного центра РАМН (Курск,2002), на 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины, посвященной Году Спорта и Здорового Образа Жизни» (Уфа,2003), на 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск,2003), на межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава «Вузы и регион» (Пермь,2003), на X и XI национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва,2003,2004 гг.), на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь,2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, получен патент и 11 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 127 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 30 таблиц.

На защиту выносятся:

  1. Синтез 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 1,3-пирролинилпропанов, 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалонов, взаимодействие гидроксипирролинонов с нуклеофильными реагентами.
  2. Установление структуры полученных соединений на основе спектральных исследований.
  3. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений на антимикробную, ноотропную, диуретическую, гемостатическую, противовоспалительную, двигательную, миорелаксирующую активность и острую токсичность, выявление связи между структурой и активностью.

Основное содержание работы

  1. Синтез 1-аминоалкил- и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Нами было установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ароил­пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана в эквимолярных количествах в диоксане образуются 1-(3-аминопропил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Iа-м).

Iа-м

R1 = 4-CH3ОС6Н4 (а,б,в,г,д,е,ж,з,и,к); 4-ClC6H4 (л,м)

R2 = Н (а); 2-Сl (е); 3-OСH3,4-OH (б); R2С6Н4 = 2-тиенил (в); 2,4-(OСH3)2 (г); 3- OСH3 (ж); 4-F (з,л); R2С6Н4 =2-пиридил (д), 4-tBut (и), R2С6Н4 =3-пиридил (к), 4- OСH3 (м).

Согласно данным ИК, ЯМР 1Н, а также качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III) соединения Iа-м существуют в енольной форме.

Образование в данной реакции исключительно соединений I объясняется, по-видимому, протонированием аминогруппы 3-аминопропильного остатка за счет енольного гидроксила, что препятствует ее взаимодействию с электрофильными реагентами.

Так как 1,3-диаминопропан содержит две реакционноспособные аминогруппы, представляло интерес изучить возможность одновременного протекания реакции по двум центрам.

Проведенные исследования показали, что при взаимодействии метилового эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью альдегида и 1,3-диаминопропана в молярном соотношении 2:2:1 образуются 1,3-ди(4-ацил-5-арил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил) пропаны (IIа-б).

IIа-б

R1 = CH3(а); C6H5(б).

R2 = Н(а,б).

Структура соединений IIа-б установлена на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров. Существование соединений IIа-б в енольной форме подтверждается качественной реакцией с хлоридом железа (III).

С целью синтеза защищенных по аминогруппе 1-аминоалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацилированного алкиламина. В качестве последнего использовался N-ацетилэтилендиамин.

Проведенные исследования пока­зали, что при смешении эквимолярных количеств указанных реагентов в этаноле образуются 1-(2-ацетиламиноэтил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IIIа-з).

IIIа-з

R1 = H (а,г,д,е), 4-Cl (б,в,ж,з);

R2 = 4-Cl (а,б), 3-NO2(в), 2,4-(СН3О)2(г,ж), 3,4-(СН3О)2 (д,з), 4-F(е)

Существование соединений IIIа-з в енольной форме доказано на основании данных ИК, ЯМР 1Н, а также качественной реакцией с хлоридом железа (III).

С целью дальнейшего синтеза 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов нами были изучены реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и замещенного алкиламина. В качестве последнего использовались 3-диметиламинопропиламин, 2-диизопропиламиноэтиламин,3- дибутиламинопропиламин.

При взаимодействии эквимолярных количеств указанных реагентов в этаноле или диоксане получены 1-(3-диметиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IVа-з), 1-(2-диизопропиламиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Vа-к), 1-(3-дибутиламинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (VIа-х).

IVа-з

R1 = 4-СН3ОC6H4 (а-е),4-Cl C6H4 (ж,з)

R2 = 4-Cl (а), 4-OH (б), 4(СН3)3С (в), 4-N(CH3)2 (г), 3-OH(д), R2С6Н4=2-пиридил(е,з), 3-OCH3,4-ОН(ж),

Vа-к

R1 = C6H5 ( а,д,е,ж,з,и ); CH3 ( б,в,г,к )

R2= 3-OCH3, 4-OH(а); 4-OH (б); R2С6Н4=2-тиенил (в,з); R2С6Н4=3-пиридил (г); 3-OC2H5, 4-OH (д); Н (е); 3,4-(OCH3)2 (ж); 3-OH (и); 4-OCH3 (к).

VI а-х

R1 = 4-CH3OC6H4 (а,б,в,к-х); 4-ClC6H4 (г,д,е); C6H5 (ж,з,и);

R2 = Н (а,г,ж); 4-OCH3 (б,д,з); 4-Br (в,е,и); 2-OCH3 (к); 2-Cl (л); 3-F (м); 4-(СH3)2CH (н); 3,4-(OCH3)2 (o); 3-OCH3, 4-OH (п); 3-OC2H5, 4-OH (р,); 4-OC2H5 (с); 3-OH (т);4-OH (у); R2С6Н4=3-пиридил (ф); R2С6Н4=2-пиридил (х).

Данные ИК, ЯМР 1Н свидетельствуют о существовании соединений IVа-з, Vа-к, VI а-х в енольной форме.

С целью изучения влияния структурных особенностей аминоалкильного остатка и количественного соотношения реагентов на результат данной реакции нами было изучено взаимодействие метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и диэтилентриамина в молярном соотношении 1:1:1 и 2:1:1. Проведенные исследования показали, что при взаимодействии исходных реагентов в любом соотношении образуются 1-(5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-1-ил)-2-(3-бензоилметилен-2-оксопиперазин-1-ил) этаны VII а-к, и оптимальным является соотношение реагентов 2:1:1.

VII а-к

R=H(а); 4-OH-3-OСН3 (б); 4-F(в); 4-Cl(г); 4-NO2(д); 4-OСН3(е); 3,4-(OСН3)2(ж); 4-СН3(з); 4-CH(СН3)2(и); 4-С(СН3)3(к).

Структура соединений VII а-к установлена на основании данных ИК, ЯМР 1Н и масс-спектров.

2. Синтез 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалонов

Ранее было показано, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с о-фенилендиамином образуются 3-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны. В то же время в реакции тех же эфиров со смесью ароматического альдегида и этилендиамина образуются замещенные 1-(2-аминоэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны.

Принимая во внимание литературные данные, представляло интерес изучить взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и (±) транс-1,2-диаминоциклогексана. Проведенные исследования показали, что альдегид не участвует в данной реакции.Во всех случаях при проведении реакции в диоксане при нагревании с хорошим выходом образуются 3-ароилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалоны:

IХа-е

R=H (а), 4-Cl (б), 4-CH3 (в), 4-OCH3 (г), 4-NO2 (д), 4-Br (е).

Данные спектров свидетельствуют о том, что соединения (IX а-е), как и известные хиноксалоны существуют в форме с экзоэтиленовой двойной связью, что, по-видимому, объясняется стабилизацией последней за счет возникновения внутримолекулярных водородных связей.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»