WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

В отношении полиморфных вариантов Ser608Leu (C/T) и -1659С/T, статистически значимая связь которых с динамикой объема очага инфаркта мозга была предварительно выявлена методом корреляционного анализа, проводилась оценка различия по динамике объема очага в группах носителей разных генотипов. Для этого все больные с инсультом были разделены на подгруппы в зависимости от носительства генотипов по полиморфным вариантам Ser608Leu(C/T) и -1659С/T. Учитывая незначительное число пациентов – гомозигот по Т аллелю, пациенты с C/T и T/T генотипами по Ser608Leu(C/T) были объединены в одну группу. Аналогичным образом были объединены пациенты, являющиеся носителями C/T и T/T генотипов по полиморфизму -1659С/T.

Выявлено статистически значимое различие в относительной динамике объема инфаркта мозга с 1-х по 3-и сутки между носителями С/С и С/Т+Т/Т генотипов по Ser608Leu(C/T) независимо от исходного объема очага (р=0,03). У больных с ишемическим инсультом, гомозиготных по аллелю С, отмечается достоверно более выраженное увеличение очага инфаркта с 1-х по 3-и сутки, чем у носителей аллеля Т (рис.4)

Рисунок 4. Различие в динамике объема инфаркта мозга на 1-3-и сутки у больных с разными генотипами по полиморфизму Ser608Leu(C/T)

Примечание: * р=0,03 по сравнению с С/С генотипом Ser608Leu (150C/T)

Как было отмечено ранее, увеличение объема очага инфаркта происходит с 1-х по 3-и и далее с 3-х по 7-е сутки. Если рассматривать изменение объема в относительных величинах, то приростом очага с 3-х по 7-е сутки можно пренебречь и принять, что увеличение очага с 1-х по 3-и сутки соответствует его распространению с 1-х по 7-е сутки. Выявлено статистически значимое различие в относительной динамике инфаркта с 1-х по 7-е сутки между носителями С/С и С/Т+Т/Т генотипов по Ser608Leu(C/T) независимо от исходного объема очага (р=0,04).

Полученные данные косвенно подтверждает функциональную значимость данного полиморфизма, которая на современном этапе не доказана в экспериментальных работах, однако предполагается, что нуклеотидная замена, способна влиять на стабильность структуры белка в связи с потерей дисульфидных связей между серинами. Нестабильность фермента может отрицательно повлиять на его функциональную активность и соответственно привести к снижению синтеза оксида азота, который катализируется iNOS.

Обнаружено статистически значимое различие в абсолютной динамике инфаркта в период с 7-х по 21-е сутки между носителями С/С и С/Т+Т/Т генотипов по полиморфным вариантам -1659С/Т и Ser608Leu(C/T). У носителей аллелей Т по -1659С/Т и Ser608Leu(C/T) отмечался более выраженный регресс объема очага, у носителей гомозиготных генотипов С/С (р=0,02 и р=0,03 соответственно) (рис.5,6).

Рисунок 5. Различие в динамике объема инфаркта мозга на 7-21-е сутки у больных с разными генотипами по полиморфизму -1659С/Т

Примечание: * р=0,02 по сравнению с С/C генотипом -1659 С/T

Рисунок 6. Различие в динамике объема инфаркта мозга на 7-21-е сутки у больных с разными генотипами по полиморфизму Ser608Leu(C/T)

Примечание: * р=0,03 по сравнению с С/C генотипом Ser608Leu (C/T)

Выявлено высокодостоверное различие в относительной динамике объема исходно малых очагов инфаркта мозга с 1-х по 3-и сутки между носителями С/С генотипа и аллеля Т по Ser608Leu(C/T) (р=0,005). У больных, гомозиготных по аллелю С, отмечалось достоверно более выраженное увеличение очага инфаркта с 1-х по 3-и сутки, чем у носителей аллеля Т (рис.7). Также отмечалось статистически значимое различие в относительной динамике объема малого очага инфаркта с 1-х по 7-е сутки в группах носителей С/С и С/Т+Т/Т генотипов по данному полиморфному варианту (р=0,04).

Достоверность различия выраженности динамики объема инфаркта мозга с 1-х по 3-и сутки между носителями гомозиготного генотипа С/C и носителями аллеля Т терялась при оценке подгрупп с очагами исходно среднего и большого объема. С учетом полученных данных можно предположить, что снижение количества синтезируемого оксида азота не влияет на динамику доформирования исходно средних и больших очагов за счет действия множества других факторов гибели клеток в условиях ишемии.

Рисунок 7. Различие в динамике объема малого очага инфаркта мозга на 1-3-е сутки у больных с разными генотипами по Ser608Leu(C/T)

Примечание: * р=0,005 по сравнению с генотипом С/C Ser608Leu (C/T)

2. Распределение генотипов полиморфных вариантов гена NOS2 в зависимости от динамики тяжести состояния

Распределение генотипов по полиморфному варианту Ser608Leu(C/T) у пациентов с разной динамикой неврологического дефицита в период с 1-х по 7-е сутки независимо от исходного объема очага представлено в таблице 4. Выявлено относительно равномерное распределение генотипов полиморфизма Ser608Leu(C/T) в группе больных с положительной динамикой в неврологическом статусе и, напротив, преобладание носителей генотипа С/С в двух других группах больных. Статистический анализ выявил, что в группе больных с отрицательной динамикой в неврологическом статусе по шкале Оргогозо в период с 1-х по 7-е сутки достоверно преобладают носители генотипа С/С полиморфного варианта Ser608Leu (C/T), по сравнению с группой пациентов, характеризующихся положительной динамикой, в которой распределение генотипов анализируемого полиморфизма относительно равномерно (критерий 2 с поправкой Йетса=5,75, р=0,02; двусторонний критерий Фишера р=0,006).

Таблица 4. Распределение генотипов по Ser608Leu(C/T) у пациентов с различной динамикой состояния по шкале Оргогозо с 1-х по 7-е сутки

С/С

С/Т+Т/Т

Число пациентов

Отрицательная динамика

17(94,4%)*

1(5,6%)

18

Без динамики

14(70%)

6(30%)

20

Положительная динамика

25(59,5%)

17(40,5%)

42

Примечание: р=0,006 по сравнению с группой положительной динамики

При анализе распределения генотипов полиморфного варианта Ser608Leu(C/T) у пациентов с разной динамикой тяжести состояния с 1-х по 3-е сутки и с 7-х по 21-е сутки независимо от объема исходного очага также отмечалось относительно равномерное распределение С/С и С/Т+Т/Т генотипов полиморфизма Ser608Leu(C/T) в группе больных с положительной динамикой в неврологическом статусе и, напротив, в двух других группах больных преимущественно наблюдались носители аллеля Т. Однако достоверного преобладания носителей генотипа С/С среди пациентов с отрицательной динамикой в указанные периоды наблюдения по сравнению с двумя другими группами выявлено не было (p>0,05).

При анализе распределения генотипов полиморфного варианта Ser608Leu(C/T) у пациентов с разной динамикой тяжести состояния отдельно в подгруппах исходно малого, среднего или большого объема очага инфаркта мозга не отмечалось достоверного преобладания того или иного генотипа полиморфизма (р>0,05).

Анализ распределения генотипов полиморфных вариантов -2447С/G, -1659C/T и -0,7 (ТААА)n гена NOS2 в зависимости от динамики тяжести состояния по шкале Оргогозо не выявил достоверных различий по генотипам ни в целом по группе, ни отдельно в подгруппах исходно малого, среднего или большого очага инфаркта мозга (p>0,05).

3. Распределение генотипов полиморфных вариантов гена NOS2 в зависимости от степени функционального восстановления

Распределение генотипов по полиморфному варианту Ser608Leu(C/T) у пациентов в зависимости от степени функционального восстановления представлено в таблице 5. Статистический анализ выявил, что в группе с умеренной инвалидизацией достоверно преобладают носители генотипа С/С по Ser608Leu(C/T), по сравнению с группой минимальной инвалидизации, в которой распределение генотипов анализируемого полиморфизма равномерно (критерий 2 с поправкой Йетса=4,85, р=0,03; двусторонний критерий Фишера р=0,01).

С/С

С/Т+Т/Т

Число пациентов

Тяжелая инвалидизация

14(73,7%)

5(26,3%)

19

Умеренная инвалидизация

18(90%)*

2(10%)

20

Минимальная инвалидизация

14(48,3%)

15(51,7%)

29

Таблица 5. Распределение генотипов по Ser608Leu(C/T) в зависимости от степени функционального восстановления по индексу Бартел

на 21 сутки

Примечание: р=0,01 по сравнению с группой положительной динамики

При анализе распределения генотипов полиморфного варианта Ser608Leu(C/T) у пациентов с разной степенью функционального восстановления по индексу Бартел отдельно в подгруппах исходно малого, среднего или большого объема очага инфаркта мозга не отмечалось достоверного преобладания того или иного генотипа полиморфизма (р>0,05). Анализ распределения генотипов полиморфных вариантов -2447С/G, -1659C/T и -0,7 (ТААА)n гена NOS2 в зависимости от степени функционального восстановления по индексу Бартел не выявил достоверных различий в генотипах ни в целом по группе, ни отдельно в подгруппах исходно малого, среднего или большого очага инфаркта мозга (p>0,05).

Исследование полиморфных вариантов –2447C/G и -0,7 (ТААА)n I/D не выявило их корреляции с динамикой объема очага инфаркта мозга, динамикой тяжести состояния и степенью функционального восстановления (р>0,05). Это может быть обусловлено отсутствием функциональной значимости анализируемых полиморфных вариантов, либо отсутствием статистической достоверности в связи с относительно малым объемом выборки.

ВЫВОДЫ

1. Комплексный клинический, молекулярно-генетический и МР-морфометрический анализ выявил взаимосвязь полиморфного варианта Ser608Leu(C/T) гена NOS2 с динамикой формирования очага инфаркта мозга в период с 1-х по 3-и и с 1-х по 7-е сутки от развития заболевания (r = -0,376 и r = -0,295, p<0,05), а также связь Ser608Leu(C/T) и –1659С/T гена NOS2 с динамикой формирования очага инфаркта мозга в период с 7-х по 21-е сутки от развития заболевания (r = -0,422 и r =0,75 соответственно p<0,05) независимо от исходного объема независимо от исходного объема.

2. Установлено статистически значимое различие по выраженности динамики объема очага церебральной ишемии в группах носителей гомозиготного генотипа С/C и носителей аллеля Т полиморфного варианта Ser608Leu(C/T). Для носителей аллеля Т характерно менее выраженное увеличение объема очага с 1-х по 3-и сутки по сравнению с носителями гомозиготного генотипа С/С независимо от исходного объема очага (р=0,03).

3. В группе пациентов с малым объемом очага церебральной ишемии носительство гомозиготного генотипа С/С по полиморфизму Ser608Leu(C/T) высоко достоверно связано с более выраженным увеличением объема малого очага в период с 1-х по 3-и сутки по сравнению с носительством аллеля Т (р=0,005).

4. Установлено достоверное различие по выраженности динамики объема очага церебральной ишемии в группах носителей гомозиготного генотипа С/C и носителей аллеля Т полиморфных вариантов Ser608Leu(C/T) и –1659С/T. Для носителей протективной аллели Т характерно более выраженное уменьшение объема очага с 7-х по 21-е сутки по сравнению с носителями гомозиготного генотипа С/С (р=0,03 и р=0,02 соответственно).

5. Частота С/С генотипа достоверно преобладает у больных с отрицательной динамикой в неврологическом статусе (по балльной шкале Оргогозо) в периоды с 1-х по 3-и и с 7-х по 21-е сутки, а также среди пациентов с замедленным восстановлением нарушенных неврологических функций к концу острого периода ишемического инсульта (тяжелая или умеренная инвалидизация) по сравнению с носительством аллеля Т, независимо от исходного объема инфаркта мозга (р=0,006 и р=0,01 соответственно).

6. Исследование полиморфных вариантов –2447C/G и -0,7 (ТААА)n I/D не выявило их корреляции с динамикой объема очага инфаркта мозга, динамикой тяжести состояния и степенью функционального восстановления (р>0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включить молекулярно-генетическую диагностику полиморфного варианта Ser608Leu(C/T) гена NOS2 в качестве молекулярно-генетического маркера индивидуальной чувствительности ткани мозга к ишемии с целью выявления группы риска по неблагоприятной динамике объема очага инфаркта мозга в случае острого сосудистого мозгового эпизода.

2. Рекомендуется использовать в группах риска по развитию ишемического инсульта своевременную превентивную нейропротективную терапию, стимулирующую синтез защитных нейротрофических факторов.

3. Целесообразна разработка и включение в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта нейропротекторов, избирательно подавляющих фермент iNOS.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»