WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 11 |

Таким образом, мы установили предрасполагающие и протекторные в отношении МС аллели и генотипы полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2: риск развития синдрома оказался связан с носительством аллеля G (OR = 2,11; CI = 1,403,18) и генотипа GG (OR = 2,35; CI = 1,314,22); аллель T (OR = 0,47; CI = 0,310,71) и генотип T/T (OR = 0,31; CI = 0,140,71), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома в русской популяции. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов в иных этнических группах. Показана ассоциация полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 со снижением секреторного ответа инсулина на нагрузку глюкозой у больных с НТГ [J. C. Flores, 2006]. C патофизиологических позиций, предположительным механизмом является нарушение экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта [S. A. Schafer, 2007; Z. Liu, 2008].

Для выявления ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера МС полученные данные по группе «МС+» были подвергнуты дисперсионному анализу по методике ANOVA. При выборе в качестве зависимой переменной величины ОТ обнаружены достоверные ассоциации этого показателя и таких генов-кандидатов, как TCF7L2 и PPARG2.

Средние значения показателя ОТ у больных МС в группах носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались статистически значимо (рис. 1): у пациентов с генотипом G/T величина ОТ была достоверно ниже, чем у больных с генотипами G/G и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00227).

Кроме того, оказалось, что у больных МС в группах – носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются средние значения ОТ (рис. 2): у больных МС с генотипом Pro/Ala величина ОТ была статистически значимо ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 (р = 0,00339).

Примечательны данные B. J. Nicklas и соавт. (2001), свидетельствующие о том, что аллель Pro полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 можно рассматривать как своеобразный предиктор прибавки веса у людей, ранее снизивших массу тела.

Проводя дисперсионный анализ данных и выбирая НОМА-IR зависимой переменной, мы не выявили связи изучаемого параметра с генотипами полиморфных маркёров таких генов-кандидатов, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,57 и р = 0,18 соответственно).

Однако была выявлена ассоциация НОМА-IR с полиморфным маркёром G/T гена TCF7L2. При сравнении величин НОМА-IR у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 было обнаружено, что их средние значения различались статистически значимо (рис. 3): у пациентов с генотипом G/G они были достоверно выше, чем у носителей генотипов G/T и T/T (р = 0,00026).

Была также выявлена ассоциация ИРИ и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00013). Сравнительный анализ показал, что средние значения показателя ИРИ у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались (рис. 4): концентрация ИРИ у больных МС с генотипом G/G была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Вместе с тем, связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,84, р = 0,20 соответственно) выявить не удалось.

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ХС ЛПНП показал отсутствие связи этого параметра с такими генами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,49, р = 0,57 соответственно). Однако, нами была обнаружена ассоциация ХС ЛПНП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00092). Межгрупповое сравнение концентрации ХС ЛПНП у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 выявило, что у больных с генотипом GG уровень ХС ЛПНП достоверно выше, чем у пациентов – носителях генотипов GT и TT.

Из других показателей липидного спектра крови мы выявили ассоциацию концентрации ХС ЛПВП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,0074). Вместе с тем отсутствовала связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,23 и 0,47 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации ХС ЛПВП у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались статистически значимо (рис. 5): концентрация этого липопротеида, обладающего антиатерогенным эффектом, у больных МС с генотипом G/T оказалась достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/G и T/T.Статистически значимых различий в концентрациях ХС ЛПВП у больных с генотипами G/G и T/T установлено не было (р > 0,05).

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ТГ продемонстрировал отсутствие связи изучаемого показателя у больных МС с геном KCNJ11 (р = 0,34). Вместе с тем мы установили достоверные ассоциации ТГ с генами TCF7L2 и PPARG2 (р = 0,00001 и р = 0,00009 соответственно).При сравнительном анализе было установлено, что средние значения изучаемого параметра у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различаются статистически значимо (рис. 6): у больных МС с генотипом GG концентрация ТГ в крови была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Кроме того, оказалось, что средние значения содержания ТГ крови у больных МС в группах – носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются (рис.7): при генотипе Pro/Pro уровень ТГ был достоверно выше, чем при генотипах Pro/Ala и Ala/Ala.

Нами была выявлена ассоциация общего ХС сыворотки крови и гена-кандидата TCF7L2 (р = 0,02). Вместе с тем отсутствовали связи этоого параметра с такими генами-кандидатами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,34 и р = 0,35 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации обшего ХС у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 достоверно различались: у больных МС с генотипом G/G она оказалась статистически значимо выше, чем при генотипах G/T и T/T.

Рассмотрение молекулярно-генетических аспектов приводят нас к убеждению, что генетический фактор имеет большое значение в образовании кластера МС. Есть основание пологать, что в русской популяции риск развития МС связан с носительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2, аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска МС. В русской популяции риск развития синдрома ИР также ассоциирован с носительством аллеля G и генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель T и генотип T/T, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома. Изучаемые полиморфные маркёры генов PPARG2, TCF7L2 играют важную роль в формировании кластера клинических проявлений МС.

Ретроспективный анализ распространенности метаболического синдрома у больных с юношеским ожирением в анамнезе

Изучая процесс развития метаболических нарушений по мере взросления молодого организма, мы оценивали частоту встречаемости МС и его отдельных составляющих на двух этапах исследования. На первом этапе ретроспективно по архивным материалам историй болезни у 198 призывников конца 1990-х гг.; на втором этапе, в 2007 году, был организован клинический осмотр и обследование большинства из них. За десять лет у этих больных распространеность МС возросла в 1,5 раза с 35 до 52%. Наблюдалось увеличение общей массы тела (на 15%) и степени выраженности абдоминального ожирения, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ИМТ с 33,29 [26,4; 46,3] до 38,23 [31,6; 44,4] и ОТ с 108,0 см [104,0; 116,5] до 116,2 [106,0; 132,8]. Самым частым после абдоминального ожирения компонентом МС, который мы выявили у больных с ГСЮП в анамнезе, была артериальная гипертензия (АГ), её частота увеличилась с 64 до 82% (табл. 5). Частота неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), исходно составлявшая 51%, за 10 лет возросла до 80%.

Таблица 5

Распределение компонентов МС у больных с ожирением и ГСЮП в анамнезе

Компонент МС

Исходное число больных

Число больных через 10 лет

Абс. знач.

в %

Абс. знач.

в %

Артериальная

гипертензия

126

64

162

82

Гипертриглицеридемия

90

45

129

65

Снижение содержания

ХС ЛПВП

54

27

79

40

НГН/НТГ/СД-2

26

13

62

31

Гиперурикемия

16

8

24

12

НЖБП

100

51

158

80

Следующая по частоте встречаемости составляющая синдрома атерогенная дислипидемия первоначально наблюдалась у 46%, а в конце исследования – уже у 68% больных МС, с юности страдавших ожирением. Среди них у 45% больных зарегистрировали гипертриглицеридемию и у 27% снижение концентрации ХС ЛПВП. Через 10 лет указанные нарушения участились, они были выявлены соответственно у 65 и 40% пациентов. Вместе с тем гиперхолестеринемия, ранее отмеченная нами в 30% случаев, спустя 10 лет возросла до 48%. Исходно у больных были выявлены различные нарушения углеводного обмена: у 4% пациентов НГН (показатель гликемии натощак > 5,61ммоль/л, но < 6,1ммоль/л), у 8% пациентов – НТГ, а у 1% пациентов СД-2. Через 10 лет частота их увеличилась: СД-2 диагностирован в 3%, НГН – в 12% и НТГ – в 16% случаев.

Таким образом, распространённость МС среди больных ожирением, имеющих ГСЮП в анамнезе, возрастает с 35% (юношество) до 52% в зрелом возрасте. За 10-летний период отмечено увеличение частоты выявляемости всех основных компонентов синдрома, среди которых наиболее часто встречалась АГ и гипертриглицеридемия.

Механизм развития инсулинорезистентности. Роль ФНО- и лептина в развитии метаболических нарушений

Для уточнения отдельных механизмов развития ИР нами изучены ФНО-, лептин и их ассоциации с основными проявлениями МС. Анализируя концентрацию ФНО-, мы установили увеличение её более чем вдвое у больных МС по сравнению с контрольной группой (13,1 пг/мл [10,1; 17,1] против 5,8 пг/мл [4,7; 6,8]; р = 0,000000). Повышенное содержание ФНО- при синдроме ИР может объясняться нарушением функциональной активности жировой ткани, а также рядом метаболических нарушений, вызывающих оксидативный стресс и экспрессию провоспалительных цитокинов.

Корреляционный анализ показал наличие положительной связи между ФНО- и ОТ (r = 0,688591; р = 0,000000), а также с ИМТ (r = 0,565209; р = 0,000000). В науке все больше накапливается данных о том, что в жировой ткани ФНО- синтезируется не только адипоцитами, но и макрофагами, в избытке инфильтрирующими эту ткань и имеющими повышенную активность при ожирении [D. E. Moller, 2000; C.-P. Liang, 2007]. Наличие положительной корреляции средней силы между уровнем ФНО- и HOMA-IR (r = 0,652391; р = 0,000000), между уровнем ФНО- и концентрацией ИРИ (r = 0,524066; р = 0,000000) указывает, прежде всего, на важную роль адипоцитокина в развитии и прогрессировании нарушения чувствительности тканей к инсулину при МС. Установлена прямая корреляционная связь средней силы ФНО- и показателей липидного спектра крови, включая расчётные: концентраций ОХС (r = 0,5122216; р = 0,000000); ТГ (r = 0,532087; р = 0,000000); ХС ЛПНП ( r= 0,428836; р = 0,000099); ИА по Климову (r = 0,423605; р = 0,000124); соотношения ТГ/ХС ЛПВП (r = 0,460987; р = 0,000028). Однако мы не выявили корреляции между ФНО- и уровнем ХС ЛПВП.

Итак, секреция ФНО-, возрастающая при синдроме ИР, тесно связана с абдоминальной жировой тканью и сопряжена с атерогенными изменениями липидного профиля крови, чем способствует повышению риска атеросклероза. Способность ФНО- нарушать чувствительность тканей к инсулину, несомненно, нужно брать во внимание при оценке механизмов ИР.

Для больных МС была также характерна гиперлептинемия: концентрация лептина у них практически втрое превышала его значения у здоровых индивидов (38,2 нг/мл [13,5; 51,0] против 12,8 нг/мл [9,6; 15,8]; р = 0,000000). Наши собственные данные совпадают с результатами большинства исследователей [C. S. Mantzoros, 1999; C. D. Byrne, 2005].

Корреляционный анализ обнаружил наиболее сильную прямую корреляцию лептина с ИМТ (r = 0,909091; р = 0,000106) и со степенью ожирения (r = 0,783929; р = 0,000789), что говорит о повышении концентрации лептина в крови при увеличении массы жировой ткани. Сила корреляционной связи между лептином и ОТ была меньше (r = 0,285691; р < 0,001). Данное обстоятельство является одним из доказательств того, что продукция лептина в подкожно-жировой клетчатке гораздо выше, чем в висцеральном жировом депо [S. Kumar, 2005]. Выявлена зависимость концентрации лептина от базальной инсулинемии, о чем свидетельствует его положительная статистически значимая корреляция средней силы с ИРИ натощак (r = 0,47966; р = 0,024457). Положительная корреляция cредней силы обнаружена между концентрацией лептина и HOMA-IR (r = 0,49283; р = 0,04423).

Таким образом, при нарастании массы тела гиперлептинемия может быть вовлечена в изменение чувствительности тканей к инсулину, возможно, через периферические механизмы действия.

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 11 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»