WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||

Это объясняется тем, что в условиях in vivo, благодаря стабильности AAG, более длительное время создается высокая концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови. Под действием активных форм кислорода, образующихся в процессе радиолиза воды при действии радиации, происходит окисление аскорбиновой кислоты, в результате образуется дегидроаскорбиновая кислота, которая с помощью транспортеров глюкозы ГЛУТ-1 транспортируется в клетки и индуцирует активацию пентозофосфатного цикла (Puskas F. et al., 2000). Окисленный глутатион, образующийся в реакциях нейтрализации активных радикалов, генерируемых ионизирующим излучением, восстанавливается в глутатинредуктазной реакции за счет NADPH, который синтезируется в активированном пентозофосфатном цикле. Это позволяет клеткам поддерживать более высокий редокс-потенциал системы глутатиона и защищает их от радикалов, образующихся при действии ионизирующей радиации.

Таким образом, в результате проведенных исследований впервые показан целый ряд модулирующих эффектов новых соединений – гликозида витамина С (AAG) и гликозида витамина Е (TMG). Выявлена способность AAG и TMG повышать антиметастатическую эффективность циклофосфана путем снижения его токсического действия на показатели системы иммунитета и стимуляции функциональной активности лимфоцитов, при этом показано преимущество модифицированных витаминов по сравнению с природными. Показан широкий спектр антитоксической активности модифицированных витаминов на моделях циклофосфан-индуцированной гемо- и иммунотоксичности, нейротоксичности, рентгеновского облучения в сублетальной дозе, окислительного стресса in vitro. Одним из важных механизмов протекторного действия изучаемых агентов в условиях индукции окислительного стресса под влиянием цитостатической терапии является их способность проявлять умеренное защитное действие на клетки костного мозга и иммунной системы в ранний период после повреждающего действия и существенно стимулировать процессы восстановления кроветворения и функциональной (пролиферативной) активности лимфоцитов. Гликозид аскорбиновой кислоты более выражено, чем аскорбиновая кислота, ингибирует ПОЛ и способен сохранять высокий редокс-потенциал системы глутатиона. Полученные данные являются патогенетическим обоснованием для использования гликозида витамина С в комплексном лечении онкологических больных с целью снижения миело-, иммуно- и нейротоксических проявлений, индуцируемых химио- и лучевой терапией.

Выводы

  1. Гликозиды витамина С и витамина Е усиливают антиметастатическое действие низких доз циклофосфана (60 мг/кг) у мышей С57Bl/6 с карциномой легких Льюис (торможение роста метастазов составило 89,9% и 91,5% соответственно, индекс ингибиции метастазирования в группе с TMG составил 83%), что сопоставимо с уровнем эффективности максимальной дозы цитостатика (120 мг/кг) (ТРМ - 99,8%, ИИМ - 99,9%).
  2. Введение модифицированных витаминов одновременно с токсической дозой циклофосфана (250 мг/кг) существенно предотвращает степень снижения клеточности селезенки и содержания лейкоцитов в периферической крови и миелокариоцитов в костном мозге и способствует ускоренному их восстановлению у мышей С57Bl/6.
  3. Гликозиды витамина С и витамина Е способны нормализовать поведенческие реакции (горизонтальную, вертикальную двигательную активности и эмоциональную реакцию) животных в условиях индуцированной нейротоксичности, что свидетельствует о их нейропротекторном действии.
  4. Введение гликозидов витамина С и витамина Е мышам, облученным в сублетальной дозе, способствует защите уровня лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови и ядросодержащих клеток костного мозга на ранних этапах после гамма-облучения и ускоренному восстановлению кроветворения.
  5. Гликозид витамина С препятствует ингибированию спонтанной пролиферации спленоцитов при гамма облучении in vivo и в условиях окислительного стресса, индуцированного in vitro гидроперекисью водорода.
  6. Гликозид витамина С снижает уровень окислительного стресса, индуцированного радиацией и цитостатическими агентами, в нормальных клетках и тканях путем влияния на систему глутатиона, нормализуя соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона.
  7. Модифицированные витамины (гликозиды витамина С и витамина Е) в сравнении с аскорбиновой кислотой и альфа-токоферолом оказывают более выраженное действие на повышение эффективности и снижение токсичности противоопухолевой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Inhibitory effect of water soluble bioantioxidants on the neurotoxicity induced by sanazole sensitizer in mice // 10th Annual Meeting on the Sensitization of Cancer Treatment, Japan. – 2004. – P. 19. (соавт. Cherdyntseva N.V., Kagiya T.).
  2. Исследование способности антиоксидантных агентов (аскорбиновой кислоты и водорастворимого витамина Е) понижать нейротоксичность высоких доз препарата саназола (АК-2123) у мышей (CBAxC57Bl/6)F1 // Науки о человеке: сборник статей по материалам пятого конгресса молодых ученых и специалистов, Томск. – 2004. – С. 332-334. (соавт. Малиновская Е.А.).
  3. Исследование способности водорастворимых антиоксидантов снижать нейротоксичность высоких доз саназола в эксперименте // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии”, Томск. – 2004. – С. 312-313. (соавт. Чердынцева Н.В., Малиновская Е.А., Кагия Т.В.).
  4. Effect of tocopherol-monoglucoside (TMG) on hematopoietic recovery in irradiated mice // 47th Annual Meeting Japan Radiation Research Society, Nagasaki. – 2004. 11/25-27. – P.77. (соавт. Cherdyntseva N.V., Butorin I.Yu., Gervas P.A., Murase H.).
  5. Effect of tocopherol-monoglucoside (TMG), a water-soluble glycosylated derivative of vitamin E, on hematopoietic recovery in irradiated mice // J. Rad. Res. – 2005. – Vol. 46, №1. – P. 37-41. (соавт. Butorin I.Yu., Cherdyntseva N.V., Gervas P.A., Murase H., Kagiya V.T.).
  6. Влияние водорастворимого аналога витамина Е (TMG) на систему кроветворения у сублетально облученных мышей // Науки о человеке: сборник статей по материалам шестого конгресса молодых ученых и специалистов, Томск. – 2005. –С. 90-91. (соавт. Буторин И.Ю.).
  7. Effect of ascorbic acid and its glycoside on the glutathione level in brain of mice administered with high dose of sanazole (AK-2123) // 12 Annual Meeting on the sensitization of cancer treatment, Japan. – 2006. – P.18. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Kagiya T.V.).
  8. Tocopherol mono-glucoside, and ascorbic acid glycoside modulate the efficacy of cyclophosphamide (CPA) // 12 Annual Meeting on the sensitization of cancer treatment, Japan. – 2006. – P.19. (соавт. Cherdyntseva N.V., Kagiya T.V.).
  9. Определение глутатиона в гомогенате мозга мышей после введения высокой дозы саназола // IV Всероссийская конференция молодых ученых “Проблемы фундаментальной и прикладной медицины”, Новосибирск. – 2006. – С. 24-25.
  10. Способность водорастворимого витамина Е (TMG) и гликозида витамина С (AA-2G) модулировать терапевтическую эффективность циклофосфана // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: сборник материалов региональной конференции молодых ученых, Томск. – 2006. – С.29-30.
  11. Влияние модифицированного антиоксиданта гликозида витамина С (AA-2G) на уровень глутатиона в гомогенате мозга мышей // VII Международная конференция “Биоантиоксидант”, Москва. – 2006. – С.142-144. (соавт. Чердынцева Н.В., Иванов В.В.).
  12. Способ снижения нейротоксичности радиосенсибилизатора саназола в эксперименте // Патент Российской Федерации на изобретение №2286777 от 10 ноября 2006 г. (соавт. Чердынцева Н.В., Малиновская Е.А., Кагия Т. В.).
  13. Biological mechanisms underlying the tocopherol mono-glucoside (TMG) ability to modify the efficacy of chemotherapy and decrease radio-and chemotoxicity // 13 Annual Meeting on the sensitization of cancer treatment, Japan. – 2007. – P.16. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Butorin I.Yu., Murase H., Kagiya T.V.).
  14. Glucoside of ascorbic acid modifies efficacy and toxicity of chemotherapy and gamma irradiation // 13 Annual Meeting on the sensitization of cancer treatment, Japan. – 2007. – P.117. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Malinovskaya E., Shepilova V., Kagiya T.V.).
  15. Biological mechanisms underlying the tocopherol mono-glucoside (TMG) ability to modify the efficacy of chemotherapy and decrease radio-and chemotoxicity // Конференция японского общества по радиопротекции, Kyoto, Japan. – 2007. – P.27. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Butorin I.Yu., Murase H., Kagiya T.V.).
  16. Tocopherol mono-glucoside and Ascorbic acid glucoside inhibit radiation and chemotherapy induced side effects // Конференция японского общества по радиопротекции, Kyoto, Japan. – 2007. – P.28. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Kagiya T.V.).
  17. Glucoside of ascorbic acid modifies efficacy and toxicity of chemotherapy and gamma irradiation // 1st Radioprotection (Human-Defense) Society, Kyoto, Japan. – 2007. - P.29. (соавт. Cherdyntseva N.V., Ivanov V.V., Malinovskaya E., Shepilova V., Kagiya T.V.).
  18. Mechanisms underlying the glucoside of ascorbic acid capacity to protect hemopoiesis in gamma-irradiated mice // 2nd Radioprotection (Human-Defense) Society, Kyoto, Japan. – 2008. – P.42-43. (соавт. Cherdyntseva N., Ivanov V., Shepilova V., Cherdyntsev E., Kagiya T.V.).
  19. Механизм действия гликозида витамина С (AAG) в защите системы кроветворения у мышей после облучения в сублетальной дозе // IV региональная конференция молодых ученых-онкологов им. Академика РАМН Н.В. Васильева “Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии”, Томск, 2009. – прил. № 1. – Р. 80 – 81. (соавт. Шепилова В.А.).
  20. Способность гликозида витамина С (AAG) защищать систему кроветворения у мышей после облучения в сублетальной дозе // Материалы Российской науно-практической конференции с международным участием “Проблемы современной онкологии”, Барнаул. – 2009. – С. 143 – 144. (соавт. Иванов В.В., Шепилова В.А.).
  21. Способность модифицированных витаминов Е и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана // Сибирский онкологический журнал, № 2(32). – 2009. – С.55-59. (соавт. Иванов В.В., Чердынцева Н.В., Шепилова В.А., Кагия Т.В.).

Автор выражает глубокую признательность проф. В.Т. Кагии (Киото, Япония), к.б.н. С.Ю. Семенову, В.А. Шепиловой за помощь при проведении исследований и обсуждении результатов.

Список сокращений

АК-2123 – саназол

АО – антиоксидант

АФК – активные формы кислорода

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ЦФ – циклофосфан

AAG – гликозид аскорбиновой кислоты (ascorbic acid glucoside)

GSH – восстановленный глутатион

GSSG – окисленный глутатион

LLC – карцинома легких Льюис

TMG – гликозид витамина (tocopherol monoglucoside)

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»