WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

Природа и механизм воздействия средств, включаемых в комбинированную терапию опухолей, могут быть различны и связаны с их радиомодифицирующим, иммунотропным, адаптогенным, антиоксидантным, антитоксическим действием (Якубовская Р.И., 2000, 2002; Rozenberg, 1999; Schrimacher P. et al., 2001; Zitvogel L., Kroemer G., 2008). Одним из современных подходов к повышению эффективности лечения злокачественных новообразований является использование биотерапевтических воздействий в сочетании с классическими методами (химио-, лучевая терапия, операционное вмешательство). Преимущество такого комплексного подхода заключается в одновременном повреждающем действии на опухолевые клетки и активизации защитных механизмов организма, оказывающих, в свою очередь, противоопухолевый эффект (Чердынцева Н.В., 2002; Гольдберг, Е. Д., Зуева Е.П., 2000; Zitvogel L., 2008). В число МБР входят природные и синтетические иммуномодуляторы и адаптогены, антиоксиданты, цитокины и их индукторы, а также физические факторы (Аничков Н.М., 2003; Кадагидзе З.Г., 2003; Константинова М.М., 2003; Schaid D. et al., 1999; Cerhard C., 2003).

Для изучения модулирующего влияния изучаемых антиоксидантов на рост и метастазирование экспериментальных опухолей использовали перевиваемую карциному легких Льюис (LLC).

Применение ЦФ в максимальной терапевтической дозе 120 мг/ кг приводило к умеренному торможению роста опухоли на 34,8 % и практически полному подавлению метастазирования (ТРМ составило 99,8 %; ИИМ – 99,9 %), однако сопровождалось выраженной токсичностью, о чем судили по снижению клеточности селезенки (таблица 1). Снижение дозы ЦФ хотя и приводило к снижению токсичности (таблица 1), однако не оказывало выраженного терапевтического эффекта (ТРО составило 8,7 %, ИИМ - 74,3 %,, ТРМ -71,6 %, (p<0,05)).

Таблица 1 – Влияние гликозидов витамина С и витамина Е на противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфана в дозе 60 мг/кг у мышей С57Bl/6 с карциномой легких Льюис (X±m)

Метастазы

ТРМ,

%

ИИМ,

%

Клеточность

селезенки,

106/мл

ТРО,

%

Количество

шт

Площадь

мм2

Контроль (LLC), n=5

16,7±1,9

28,8±4,7

-

-

325,0±13,3

-

LLC + ЦФ, 120 мг/кг, n=5

1,5±0,5*

0,045±0,01*

99,8

99,9

231,0±9,3*

34,8

LLC + ЦФ, 60 мг/кг, n=5

6,5±1,2*

8,2±3,4*

71,6

74,3

294,0±10,1

8,7

ЦФ(60)+TMG, 100 мг/кг, n=5

2±0,8**

0,6±0,3**

91,5

83

341,0±31,9**

15,2

ЦФ(60)+Вит.Е, 100 мг/кг, n=5

4,8±1,9

4,7±0,6

42,7

26,2

319,2±29,7

0

ЦФ(60)+AAG, 50 мг/кг, n=5

6,5±1,5

2,9±1,7**

89,9

61

421,0±38,9**

0

ЦФ(60)+Вит.С, 50 мг/кг, n=5

4,2±1,3

5,9±0,8

28,0

35,4

325±24,3

9,2

Примечания

1 в таблице приведены результаты одного из 3-х серий экспериментов;

2 *- различия статистически значимы с контролем (p<0,05);

3 ** - различия статистически значимы с группой ЦФ, 60 мг/кг (p<0,05).

Использование ЦФ в низкой дозе совместно с ААG или TMG приводило к выраженному торможению метастазирования, которое по величине было сравнимо с эффектом препарата в максимальной терапевтической дозе, но при этом не отмечалось токсического действия на селезенку (таблица 1). Влияния на первичный рост опухоли практически не отмечено. С одной стороны, это подтверждает целесообразность удаления первичного опухолевого узла для достижения максимальной эффективности сочетанного использования цитостатической терапии и модификаторов, с другой - свидетельствует о безопасности их применения при наличии опухолевого процесса в организме с точки зрения возможной стимуляции опухолевого роста. Введение аскорбиновой кислоты и -токоферола совместно с циклофосфаном не оказывало выраженного влияния на антиметастатическую эффективность цитостатической терапии.

Известно, что основной причиной смертности от злокачественных новообразований является диссеминация процесса, поэтому с самого начала развития направления по использованию модификаторов биологических реакций в онкологии главной целью было ингибирование метастазирования опухоли. В основе торможения метастатического процесса важную роль играет иммунная система. В последние годы убедительно показано, что иммунная система в синергичном режиме вовлекается в эрадикацию опухолевых клеткок при цитостатической терапии (Schrimacher P., 2001; Zitvogel L., 2008). Это происходит в связи с модификацией опухолевых клеток цитостатическими препаратами, способствующей активации специфического иммунного ответа. Однако иммуносупрессирующее действие цитостатической терапии может повреждать иммунную систему. Поэтому следующим этапом исследований была оценка способности модифицированных витаминов снижать токсическое действие цитостатиков на иммунную систему на модели циклофосфановой иммунодепрессии.

Влияние модифицированных антиоксидантов на уровень ядросодержащих клеток органов иммунитета при иммунодепрессии, вызванной введением высокой дозы циклофосфана

Циклофосфан – алкилирующий агент с высокой эффективностью и широким спектром противоопухолевого действия. Однако при проведении терапии больных злокачественными опухолями циклофосфаном, как и большинством противоопухолевых агентов, часто лимитирующими факторами являются миело – и иммунотоксичность цитостатических агентов, что вынуждает прекратить лечение или снизить дозы противоопухолевых агентов (Птушкин В.В., 2002; Yoon S. et al., 2003).

На общепринятой экспериментальной модели было показано, что ведение ЦФ в максимально переносимой дозе (250 мг/кг) угнетает кроветворение и иммунную систему мышей (таблица 2).

Таблица 2 – Влияние гликозидов витамина С (AAG) и витамина Е (TMG) на клеточность селезенки, тимуса, количество лейкоцитов в периферической крови и миелокариоцитов у мышей (С57Bl/6), получавших циклофосфан в дозе 250 мг/кг (X±m)

Группы животных

Клеточность селезенки, млн/орган

Клеточность тимуса, млн/оган

Количество лейкоцитов в пер. крови, млн/мл

Количество миелокариоцитов, млн/бедро

4-е сутки

Интактные

животные

152,8±7,4

153,3±8,4

9,9±1,1

9,4±0,8

ЦФ, 250 мг/кг

55,6±3,6

19,2±1,4

2,2±0,3

3,8±0,4

ЦФ, 250 мг/кг + AAG, 50 мг/кг

61,6±4,8

17,2±1,7

3,8±0,1*

6,4±0,1*

ЦФ, 250 мг/кг + TMG, 100 мг/кг

57,6±3,1

15,4±1,6

3,2±0,2*

4,9±0,9

7-е сутки

ЦФ, 250 мг/кг

118,8±6,9

68,0±2,02

6,5±0,6

15,1±1,6

ЦФ, 250 мг/кг + AAG, 50 мг/кг

151,2±9,9*

82,8±10,7*

9,96±1,4*

16,6±0,7*

ЦФ, 250 мг/кг + TMG, 100 мг/кг

134,5±5,5*

81,6±9,5

9,7±1,5*

15,7±1,3*

Примечание * - различия статистически значимы с группой ЦФ, 250 мг/кг (p<0,05).

Нарушение костномозгового кроветворения является критическим механизмом, ограничивающим использование цитостатических препаратов, с другой стороны, костный мозг – это морфофункциональная основа иммунной системы, напрямую определяющая ее полноценность. Оба модифицированных витамина оказывали протекторное действие, особенно выраженное в ранние сроки воздействия, на костный мозг мышей, получавших токсичную дозу цитостатика (таблица 2).

Одним из информативных критериев, позволяющих оценить степень повреждающего действия цитостатической химиотерапии на организм, является показатель общего количества лейкоцитов в периферической крови. Изучаемые антиоксиданты показали не только умеренную защиту этого показателя в «острый» период миелодепрессии, но и более раннее его восстановление до уровня нормы (таблица 2). Введение гликозидов аскорбиновой кислоты и витамина Е совместно с циклофосфаном в дозе 250 мг/кг сопровождалось повышением клеточности селезенки практически до уровня контроля. Клеточность тимуса увеличивалась до 54 и 52 % от исходного уровня, соответственно. Очевидно, что данные эффекты AAG и TMG могут вносить значительный вклад в улучшение переносимости цитостатической терапии (Туков А.Р. и др., 2002).

Влияние модифицированных антиоксидантов на показатели гемопоэза у мышей при действии гамма облучения

Ионизирующая радиация, используемая при лечении онкологических больных, оказывает повреждающее действие на нормальные ткани и вызывает комплексный ответ на клеточном и молекулярном уровнях. Одной из наиболее радиочувствительных является кроветворная система, поражение которой может оказаться критическим в плане невозможности продолжения лечения и, в случае фракционирования, для набора необходимой терапевтической суммарной дозы облучения.

Мы изучили влияние модифицированных антиоксидантов AAG и TMG на клетки крови при облучении мышей С57Bl/6 рентгеновскими лучами. Для этого была использована общепринятая экспериментальная модель, в которой мышей подвергали общему однократному рентгеновскому облучению в сублетальной дозе 5,6 Гр. AAG вводили за 60 минут до облучения в дозе 100 мг/кг, TMG сразу после облучения в дозе 600 мг/кг. В течение 24 дней после облучения наблюдали за изменением клеточного состава периферической крови и костного мозга.

Мы отметили, что в ранний период после воздействия степень лейкопении была менее выражена в группах облученных мышей, получавших AAG и TMG, чем в контрольной группе (рисунок 1, 2).

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»