WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Введение в структуру гетероциклов триазольного кольца позволяет получать широкий набор различных сложнопостроенных систем, которые могут рассматриваться как перспективные объекты для биологического скрининга.

Взаимодействие 3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов с избытком 3-амино-1,2,4-триазола, путем перемешивания в спиртовом растворе при комнатной температуре приводит к 2-арилметилен-4(1,2,4-триазол-3-илимино)-4R-N-(1,2,4-триазол-3-ил) бутанамидам 49-51.

5, 49 R= C6H4-OCH3-3, Ar= C6H4-NO2-2; 47, 50 R=p-Tol, Ar=C6H3-OCH3-3,4

48, 51 R=Ph, Ar=C6H3-OCH3-3,4

Спектральные характеристики соединений 49-51 полностью подтверждают предложенную структуру.

Вероятно, одновременно происходит раскрытие лактонного кольца с образованием амида кислоты и присоединение второй молекулы триазола по свободной оксогруппе, что приводит к образованию соединений 49-51.

Вследствие низкой реакционной способности функциональных групп, стерических затруднений реакция останавливается на стадии образования соединений 49-51, и ни одно из возможных направлений циклизации не реализуется.

С целью получения N-содержащих гетероциклических систем нами были изменены условия проведения реакции.

Взаимодействие 3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом было осуществлено при эквимолярном соотношении реагентов, в более жестких условиях. Реакция проводилась при кипячении в растворе этанола в течение 2-3 часов. 3-Амино-1,2,4-триазол вводился в реакцию постепенно.

1, 52 R=p-Tol, Ar= С6Н4- NO2-2; 4, 53 R=p-Tol, Ar= C6H3-ОН,OCH3-3,4

47, 54 R= p-Tol, Ar=C6H3-OCH3-3,4

При эквимолярном соотношении реагентов взаимодействие приводит к образованию 7-арилметилиден-5R-7Н[1,2,4]триазол[4,3-а] [1,3]диазепин-8(9Н)-ононов 52-54.

Спектры ЯМР1Н соединений 52-54 содержат набор сигналов: синглет протона при шестом атоме углерода диазепинонового кольца расположен при 6.74-6.86 м.д., синглет протона экзоциклического sp2-гибридизованного атома углерода отмечен при 7.31-7.40 м.д., протон NH группы наблюдается при 8.46-8.64 м.д., протоны ароматических колец лежат при 6.95-8.24 м.д. В спектрах ЯМР13С соединения 52 отмечены: сигнал атома углерода карбонильной группы при 168.64 м.д., сигнал sp2-гибридизованного атома углерода диазепинонового кольца при 99.14 м.д., сигнал sp2-гибридизованного атома углерода триазольного кольца при 159.13 м.д.

Полифункциональность исходных соединений позволяет ожидать неоднозначного протекания реакции, получение различных, порой неожиданных, продуктов реакции. Вероятно, на первой стадии происходит атака наиболее основного центра аминотриазола по атому углерода карбонильной группы, что приводит к раскрытию лактонного кольца. Из возможных путей стабилизации образующегося интермедиата реализуется атака пары электронов атома азота по атому углерода карбонильной группы с последующей гетероциклизацией, приводит к образованию диазепиноновых структур 52-54.

Также, нами не исключалось первоначальное присоединение триазольного кольца по кратной С=С связи с последующей гетероциклизацией и приводящей к образованию структуры С, однако, и данное направление реакции также не реализуется.

Иначе протекает взаимодействие с 3-амино-1,2,4-триазолом N-содержащих гетероаналогов - 3-арилметилиден-3Н-пиррол-2-онов (7, 20). Условия проведения реакции аналогичны вышеописанным. Выделенные продукты охарактеризованы, по совокупности данных физико-химических методов исследования, как 2-(2-арил)-5-R-N-(1,2,4-триазол-3-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамиды 55, 56.

7, 55 R=Tol, Ar=C6H4-Cl-2; 20, 56 R=Ph, Ar=C6H4-Cl-2

В спектрах ЯМР1Н соединений 55, 56 присутствуют сигналы: синглет протона пиррольного кольца отмечен при 6.42-6.49 м.д., уширенный синглет протона NH группы пиррольного кольца расположен при 4.93- 4.97 м.д., синглет протона NH группы амидного фрагмента лежит при 8.47-9.05 м.д., синглет протона NH группы триазольного кольца при 1.26-1.28 м.д., серия сигналов протонов ароматических заместителей отмечена при 7.13-7.75 м.д.. В спектре ЯМР13С (для соединения 56) отмечены сигналы sp2-гибридных атомов углерода триазольного кольца в области 155.72-164.37 м.д., сигнал амидного атома углерода при 171.01 м.д.

Вероятно, атака наиболее основного центра аминотриазола по атому углерода карбонильной группы приводит к раскрытию пирролонового кольца. Стабилизация образующегося интермедиата возможна по нескольким направлениям. Основным направлением является атака иминного атома азота по экзоциклической С=С связи, с образованием структур 55, 56.

Атака атома азота триазольного кольца по атому углерода кратной С=С с образованием структуры А, не реализуется. Также, нами не исключалось первоначальное присоединение триазольного кольца по кратной С=С связи и последующая гетероциклизация приводящая к образованию структуры В. Выделить альтернативные продукты не удалось.

3.2 Взаимодействие 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов с 2-меркаптобензмидазолом

Проведение реакции 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с 2-меркаптобензимидазом при нагревании в растворе этанола, в присутствии каталитических количеств триэтиламина, поташа, алкоголята натрия не привело к ожидаемым результатам, выделить продукты реакции не удалось.

Взаимодействие 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов с 2-меркаптобензимидазом нагреванием реагентов в растворе ледяной уксусной кислоты, в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты приводит к 4-арил-3(2-оксо-2R-этил)-3,4-дигидротиазино[3,2-а]бенз[d]имидазол-2-онам 58-60.

2, 58 R=p-Tol, Ar= С6Н4- Cl-2; 19, 59 R=Ph, Ar= С6Н4- Cl-2

57, 60 R= Ph, Ar=C6H4-N(CH3)2-4

Спектры ЯМР1Н соединений 58-60 содержат дублет протонов метиленовой группы при 2.78-2.83 м.д., дублет протона третичного атома углерода С-4 проявляется при 4.10-4.14 м.д., мультиплет протона при третичном атоме углерода С-3 отмечен при 3.59-3.63 м.д. В спектре ЯМР13С соединения 59 в сильном поле отмечена серия сигналов sp3-гибридных атомов углерода в области 33.01-46.09 м.д., сигналы карбонильных групп отмечены при 196.29 – 213.01 м.д., серия сигналов ароматических атомов углерода находятся при 128.54-135.87 м.д.

Схема реакции предполагает первоначальную, в условиях кислотного катализа, атаку сульфогидрильного центра 2-меркаптобензимидазола по карбонильной группе фуран-2-онового фрагмента, что сопровождается раскрытием гетероцикла.

Стабилизация образующегося интермедиата осуществляется за счет атаки NH группы бензимидазольного кольца по этиленовой связи, что приводит к образованию шестичленных гетероциклических структур 58-60. Альтернативное направление реакции с образованием семичленных гетероциклов не наблюдается.

4. Возможные направления практического использования полученных соединений.

Результаты виртуального скрининга

Проанализированы результаты компьютерного скрининга биологической активности для всех синтезированных соединений с помощью программы компьютерного прогноза PASS. Выявлено, что наиболее перспективными веществами для изучения биологической активности (антиартрической, психотропной, антисеборейной, противоаллергенной, противовоспалительной, обезболевающей, анти-ВИЧ активности) являются этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2R-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[b]нафталин–6-карбоновых кислот.


ВЫВОДЫ

  1. Выявлены закономерности и особенности взаимодействия 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с С-нуклеофильными реагентами (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты), показано, что реакции протекают через образование аддуктов конденсации Михаэля, с последующей карбо- или гетероциклизацией. Предположены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.
  2. Разработаны эффективные методы синтеза тетрагидробензофуран- (1Н-индол)-5-карбоксилатов, основанные на конденсации 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусным эфиром в классических условиях и с использованием метода микроволновой активации.
  3. Систематически изучено взаимодействие 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты, в том числе с использованием мультикомпонентных реакций, выявлены факторы определяющие направления гетероциклизации: условия взаимодействия, полярность растворителя, строение субстрата.
  4. Установлено, что при наличие гидроксигруппы в о-положении арилметилиденового фрагмента исследуемых соединений имеет место одновременная внутримолекулярная О-гетероциклизация как с участием фуран(пиррол)-2-онового цикла, так и арилметилиденового фрагмента, с образованием ангулярно построенных оксо(аза)циклопента[c]фенантренов.
  5. Проведено сравнительное изучение 3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов и их N-гетероаналогов в реакции с аминотриазолом в различных условиях. Установлено, что реакция осуществляется с раскрытием исходного гетероцикла и в зависимости от природы гетероатома приводит к 7-арилметилиден-триазол[4,3-а][1,3]диазепин-8(9Н)-онам, либо замещенным пирролам.
  6. Предложен эффективный метод синтеза функционально замещенных тиазино[3,2-a]бенз[d]имидазолонов на основе реакции исследуемых соединений с 2-меркаптобензимидазолом, показано, что взаимодействие протекает региоселективно по сопряженной еноновой системе связей 3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов.
  7. Изучены синтетические возможности фуропиран-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром, а также рециклизация под действием алкоголята натрия, что позволяет получать линеарно конденсированные этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2R-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[b]нафталин–6-карбоновых кислот, 4-арил-6-этокси-2R-фуро[2,3-b]пиридин–5-карбонитирилы.
  8. По результатам компьютерного прогноза биологической активности проведенного с помощью программы PASS среди впервые синтезированных соединений определены направления по потенциальной активности и возможности практического применения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

  1. Anis'kova T. V., Yegorova A.Yu., and Chadina V.V. Interaction of 3-arylmethylene-3H-furan(pirrol)-2-ones with acetoacetic ester // Mendeleev Communications. 2008. Vol. 18. №3. P.167-168.
  2. Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. Синтез 6-амино-4-арил-2R-4Н-фуро[2,3-b]пиран-5-карбонитрилов на основе реакции конденсации 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов с малононитрилом // ХГС. 2009. №6. С.836-841.
  3. Anis'kova T. V., Yegorova A.Yu, Timofeyeva Z.Yu. Recyclization of 6-amino-5-carbonitrilefuropiranes under the action of nucleophils // European Journal of Natural History. 2008. №4. 92. P. 92-93.
  4. Нечаева (Аниськова) Т.В, Чадина В.В., Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Арилметиленовые производные пиррол-2-онов и их О-гетероаналоги в реакциях Фриделя-Крафтса // Фундаментальные исследования.2007.№5 С.78-79.
  5. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Чадина В.В., Нечаева (Аниськова) Т.В. Синтезы на основе 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов//Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Реактив – 2006» -Уфа: 2006. Т1. С.62-63.
  6. Нечаева Т.В., Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Внутримолекулярное ацилирование 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов// Материалы Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Астрахань: 2006.С.45-46.
  7. Аниськова Т.В., Чадина В.В. Конденсация 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов с ацетоуксусным эфиром // Сб. материалов VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: 2007. С.60-61.
  8. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Нечаева (Аниськова)Т.В. Антимикробная активность фуран(тиофен)-2-онов и их арилметиленовых производных // Сб. материалов 3-й Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», Воронеж: 2007.С.130
  9. Чадина В.В., Нечаева (Аниськова) Т.В. Взаимодействие 3-арилиден-3Н-фуран-2-онов с гидроксиламином // Сб. статей молодых ученых посвященный 75-летию химического факультета СГУ «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: 2004. С.81-84.
  10. Нечаева (Аниськова)Т.В., Чадина В.В., Егорова А.Ю. Гидразинолиз 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов//Тез. докл. IX Научная школа-конференция по органической химии-М: 2006.С.261.
  11. Нечаева (Аниськова) Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Внутримолекулярное ацилирование 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов // Тез. док. Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» Астрахань:2006. С.45-46.
  12. Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю., Аниськова Т.В. Замещенные 3Н-фуран(пиррол)-2-оны. Синтез и реакции с N,N- и C,N- бинуклеофилами // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, М: 2007.С.212.
  13. Нечаева (Аниськова) Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. 3-Арилметилен-3Н-пиррол-2-оны в реакции Фриделя-Крафтса // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии- М.: 2006.С.357.
  14. Аниськова Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю. Реакции 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онов с малононитрилом, метод построения фуропирановых систем // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: 2008. С.36-38.
  15. Чадина В.В., Аниськова Т.В., Егорова А.Ю. 6-Амино-4Н-фуро[2,3-b]пиран-5-карбонитрилы в реакции с ацетоуксусным эфиром и алкоголиза // Сб. науч. тр. XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: 2008. С.302-303.
  16. Егорова А.Ю., Аниськова Т.В., Тимофеева З.Ю. Присоединение С-нуклеофилов к 3-арилметилен-3Н-фуран-2-онам по сопряженной еноновой системе // Сб. материалов международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». С.-Петербург: 2008. С.195
  17. Аниськова Т.В, Тимофеева З.Ю., Егорова А.Ю.
    Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»