WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

АНИСЬКОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-

ФУРАН(ПИРРОЛ)-2-ОНОВ С С-, N-, S-НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Саратов - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского»

Научный руководитель :

доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Юровская М.А. (Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, доцент

Пчелинцева Н.В. (Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского)

Ведущая организация:

Воронежский государственный университет

Защита состоится 1 октября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус № I.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке

Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан 21 августа 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук,

профессор Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Важным классом гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей практического применения являются - 5R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны.

Постоянный интерес к гетероциклическим системам связан с их разнообразными биологическими и фармакологическими свойствами, возможностью использования в синтезе многих биологически важных веществ и лекарственных средств, перспективных для применения в медицине и сельском хозяйстве. С этой точки зрения удобными и доступными синтонами для получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем являются 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны.

Немаловажным фактором, стимулирующим развитие химии фуран(пиррол)-2-онов, является близость по строению рассматриваемых соединений к природным субстратам. Высокий синтетический потенциал исследуемых соединений и перспективность их использования при получении различных, в том числе труднодоступных соединений, обладающих широким спектром полезных свойств, делает их подходящими субстратами для тонкого органического синтеза.

До настоящего времени 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны остаются не до конца исследованными соединениями. Ранее подобные структуры изучали в реакциях гидролиза, алкоголиза, с 1,3-диполями, в конденсации Михаэля с ацетилацетоном и циклогексаноном.

В связи с этим исследование химического поведения 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с различными С,N, S – нуклеофильными реагентами, содержащими в своем составе в том числе и гетероциклический фрагмент, является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (рег. № 3.4.03) и гранта РФФИ «Пятичленные 2-карбонилсодержащие S, O,N-гетероциклы. Получение, избирательная реакционная способность, направленный синтез сложных гетероциклических соединений с фармакофорными фрагментами» (№05-03-32196).

Цель работы Изучение реакционной способности 5R-3-арилметилиден-3Н-фуран-2-онов и их N-содержащих гетероаналогов в реакциях с различными C-,N-,S-бинуклеофильными регентами; решение вопросов образования продуктов реакции на основании комплексного исследования методами ИК-, ЯМР1Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов; возможности практического использования впервые синтезированных соединений.

Научная новизна Изучена реакционная способность 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов в качестве участников реакции Михаэля. Показано, что изучаемые соединения могут выступать в качестве акцептора с метиленактивными соединениями (ацетоуксуcный эфир, динитрил малоновой кислоты). Выявлены факторы, определяющие направление реакции и структуры образующихся продуктов.

Впервые проведены реакции синтезированных фуропиран-5-карбонитрилов с ацетоуксусным эфиром и алкоголятом натрия. Использование ацетоуксусного эфира приводит к образованию замещенных эфиров диоксоазациклопентанафталин-6-карбоновых кислот, рециклизация под действием алкоголята натрия осуществляется с образованием фуропиран-5-карбонитрилов.

Выявлены закономерности протекания взаимодействия исследуемых соединений с N,N- и N,S-бинуклеофильными регентами гетероциклических рядов. Показано, что направление взаимодействия определяется соотношением используемых реагентов.

Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов азот-, кислородсодержащих гетероциклических соединений - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Практическая значимость Разработаны условия и предложены эффективные способы получения сложнопостроенных соединений с различной комбинацией гетероатомов линеарного (этил-4-арил-6-оксо-2R-4,5,6,7-тетрагидробензофуран(тетрагидро-1Н-индол)-5-карбоксилаты, замещенные фуро(1Н-пиррол)[2,3-b]пиридин-5-карбонитрилы, 6-амино-4-арил-2R-4Н-фуро[2,3-b]пиран-5-карбонитрилы, 2-амино-4-арил-4,7-дигидро-6R-пирано[2,3-b]пиррол-3-карбонитрилы, этиловые эфиры 5-амино-4-арил-7-метил-2R-4Н-1,9-диоксо-8-аза-циклопента[b]нафталин-6-карбоновых кислот, 7-арилметилиден-5R-7Н[1,2,4]триазол[4,3-а][1,3]диазепин-8(9Н)-оны, 2-(2-арил)-5-R-N-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамиды, 2-арил-3(2-оксо-2R-этил)-2,3-дигидротиазино[3,2-а]бенз[d]имидазолы) и ангулярного (оксо(аза)циклопента[c]фенантрены) строения на основе реакций 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с С-,N-,S–бинуклеофильными реагентами.

Анализ компьютерных прогнозов биоактивности с использованием программы PASS показал, что для ряда исследуемых структур предсказывается ярко выраженная антикоагулянтная, дерматологическая, психотропная, обезболивающая, антиартрическая активность.

На защиту выносятся результаты исследования по:

  • систематическому изучению синтетических возможностей 5R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с С-нуклеофилами (ацетоуксусный эфир, динитрил малоновой кислоты) с целью получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем;
  • изучению химического поведения впервые синтезированных 4-(хлорфенил)-2R-фуро[2,3-b]пиридин-5-карбонитрилов в реакции с ацетоуксусным эфиром и рециклизации под действием алкоголята натрия;
  • изучению химических превращений 5R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов в реакциях с N-, N- и N-, S-бинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, 2-меркаптобензимидазол);
  • установлению строения образующихся соединений на основании комплексного исследования синтезированных соединений методами ИК-, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и квантово-химических расчетов;
  • изучению возможностей практического использования полученных соединений методом компьютерного моделирования.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), VI Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и правтического алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2008», «Ломоносов-2009» (Москва, 2008, 2009), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), III Всероссийской научно-методической конференции «Интеграция науки и образовательного процесса. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007), 5-ая Международная конференция молодых ученых по органической химии (InterYCOS 2009) “Вклад университетов в развитие органической химии” (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 13 статей, 4 статьи в центральной печати, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 9 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 175 наименований, 24 таблицы, 22 рисунка. Приложение содержит 29 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Конденсация Михаэля в ряду 5-R-3-арилметилиден-3Н-

фуран(пиррол)-2-онов.

Синтетические возможности 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов определены наличием в структуре указанных соединений двух электрофильных центров, которые фиксированы в S-цис конфигурации, что делает возможным использование изучаемых соединений в реакции Михаэля.

Присоединение СН-кислот типа XCH2Y к,-непредельным соединениям в присутствии оснований имеет большое синтетическое значение, так как позволяет в одну стадию удлинять углеродную цепь и вводить разнообразные заместители в структуру соединения.

1,3 – Дикарбонильные соединения вследствие своего огромного разнообразия и высокой реакционной способности являются наиболее удобными строительными блоками для регио- и стереонаправленного синтеза труднодоступных соединений гетероциклических рядов. Нами в качестве 1,3 – дикарбонильного соединения использован ацетоуксусный эфир.

1.1. Взаимодействие 5-R-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с ацетоуксусным эфиром

Взаимодействие с ацетоуксусным эфиром изучено в различных условиях: классических условиях - нагреванием реагентов в спиртовом растворе и с использованием условий микроволнового нагрева. В результате выделены продукты реакции, которые по данным элементного анализа и спектральным характеристикам охарактеризованы как этил-4-арил-6-оксо-2R-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-5-карбоксилаты (10-14) и этил-4-арил-6-оксо-2R-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-5-карбоксилаты (15-18).

1, 10 R = p-Tol, Ar = C6H4-NO2-2, X = O; 2, 11 R = p-Tol, Ar = C6H4-Cl-2, X=O; 3, 12 R = p-Tol, Ar = C6H4-OCH3-3, X = O; 4, 13 R = p-Tol, Ar = C6H3-OH-OCH3-3,4, X = O; 5, 14 R = C6H4 -OCH3-4, Ar = C6H4-NO2-2, X = O; 6, 15 R = Ph, Ar = C6H3-OH-OCH3-3,4, X=NH; 7, 16 R = p-Tol, Ar = C6H4-Cl-2, X=NH; 8, 17 R = Ph, Ar = C6H4-N(CH3)2-3, X=NH; 9, 18 R = Ph, Ar = C6H4-OCH3-4, X=NH

В ЯМР 1Н спектрах отмечены: синглет метиленовых протонов при 3.80-3.90 м.д., дублет протона при третичном атоме углерода в области 4.83-4.91 м.д., сигнал протона атома углерода С-5 при 3.95-4.00 м.д. (J=3.53-4.04 Гц), сигналы протонов сложноэфирной группы при 1,28-1,40 м.д. и 4,09-4,15 м.д.

При использовании в качестве аддента ацетоуксусного эфира можно было ожидать неоднозначного протекания реакции. Ацетоуксусный эфир, легко депротонируются при действии триэтиламина с последующим присоединением по экзоциклической двойной связи фуран-2-онового кольца с образованием 1,5 – дикарбонильных соединений. Показано, что реакция не останавливается на этой стадии, протекает более глубоко и приводит к образованию продуктов внутримолекулярной карбоциклизации.

Не исключалась возможность образования соединений A, В, D, однако спектральные характеристики показывают, что данные направления не реализуются.

В последнее время возрос интерес исследователей к проведению реакции с использованием микроволновой активации. С целью повышения выхода продуктов, изменения хода протекания процесса нами были разработаны условия конденсации с использованием микроволнового нагрева. В микроволновой синтез были введены 3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-оны 2-4 и 7-9 с двукратным избытком ацетоуксусного эфира. Проведение синтеза в СВЧ – печи позволило сократить продолжительность процесса в среднем в 15 раз по сравнению с обычным способом осуществления реакции в спиртовом растворе и значительно повысить выход конечных продуктов реакции до 90%.

1.2 Взаимодействие 5-арил-3-арилметилиден-3Н-фуран(пиррол)-2-онов с динитрилом малоновой кислоты.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»