WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 ||

Рядом исследователей было показано, что у больных МВ, имеющих генотипы, обусловливающие сниженный уровень MBL2, частота и тяжесть поражения печени циррозом выше, чем у больных с нормальным уровнем MBL2 [Gabold M., et al., 2001]. Thio C.L. с сотрудниками [2005] показал, что аллель С промоторного полиморфизма -221G-C чаще встречается у индивидов с вирусной персистенцией (HBV). У индивидов, имеющих гомозиготные генотипы, ассоциированные с низкой продукцией MBL2, вирусная персистенция также отмечается чаще. В исследуемой нами выборке больных МВ частоты поражения печени циррозом и фиброзом в группах с разным генотипом по MBL2 не различались. Холестатический гепатит отмечен только среди больных, имеющих генотипы со сниженной продукцией MBL2 (7,8%) (p=0,09). Инфицирование вирусами HBV и HCV выявлено у трех больных, имеющих генотипы с мутантными аллелями гена MBL2.

Таким образом, была обнаружена ассоциация генотипов MBL2, ассоциированных со снижением уровня MBL, с более ранней колонизацией легких P.aeruginosa, со снижением ОФВ1 у детей дошкольного возраста, с тенденцией к более частому развитию холестатического гепатита (p<0,1), мекониального илеуса и синдрома дистальной интестинальной обструкции (p<0,1). Выявлена ассоциация мутации G54D с более частым высевом Al. xylosoxidans и St. maltophilia.

Анализ ассоциации мутации Н63D гена HFE с клиническими проявлениями муковисцидоза.

Принимая во внимание данные литературы о связи мутаций гена гемохроматоза (HFE) с развитием мекониального илеуса и поражения печени у больных МВ [Rohlfs E.M. et al., 1998; Devaney J., et al., 2003; Salvatore F. et al., 2002], а также учитывая локализацию HFE в непосредственной близости к локусам MHC и схожесть желудочно-кишечных проявлений при наследственном гемохроматозе (НГ) и МВ, нами был проведен анализ мутаций H63D и C282Y в гене HFE у больных муковисцидозом и у здорового контроля.

В выборке больных МВ, гомозиготных по мутации F508del, частоты аллелей D и Y мутаций H63D и C282Y в гене HFE составили 0,15 и 0,010, соответственно. Различия частот аллелей и генотипов по проанализированным мутациям между выборками здоровых индивидов и больных муковисцидозом недостоверны. Ввиду низкой частоты мутации C282Y (1%), анализ ассоциации с клиническими проявлениями МВ проводили только для мутации H63D.

Группы обследуемых больных с генотипами H/H и D/H не отличались по полу. В группе больных с нормальным генотипом доля москвичей, обследуемых более часто и имеющих более широкий спектр доступных лекарственных средств, оказалась достоверно выше (21=5,38,p<0,05). Также среди больных с генотипом H/H большее число получало Пульмозим (Дорназа-альфа, Хоффманн ля Рош, Швейцария) (21=3,44, p<0,1), препарат, достоверно улучшающий показатели ФВД, увеличивающий массо-ростовой индекс, снижающий обсемененность мокроты S.aureus и P.aeruginosa [Капранов Н.И. и др., 2001].

У больных МВ, имеющих мутацию H63D в гене HFE, первые проявления со стороны ЖКТ наступали достоверно раньше (0,19±0,14 года), чем у больных с генотипом H/H (0,43±0,14 года) (Z=-2,04, p=0,04). Достоверные различия также отмечены в суммарной частоте МИ и СДИО, наблюдавшихся чаще у больных с генотипом H/D (24,24%), чем у больных с генотипом H/H (9,09%) (1,0432=4,65, p<0,05).

Таким образом, выявлена четкая связь мутации H63D с желудочно-кишечными проявлениями при МВ, обусловленными нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, причем D аллель ассоциирован с более выраженными изменениями в ЖКТ. E.M. Rohlfs с сотрудниками [1998] и J. Devaney с сотрудниками [2003] выявили тенденцию к увеличению частоты МИ у больных, несущих мутацию C282Y, однако для мутации H63D таких закономерностей выявлено не было [Rohlfs E.M. et al., 1998; Devaney J. et al., 2003]. В нашем исследовании среди трех больных, носителей мутации C282Y, МИ и СДИО в анамнезе не отмечались.

Рисунок 8. Ассоциация мутации H63D гена HFE с возрастом манифестации кишечного синдрома.

Рисунок 9. Ассоциация мутации H63D гена HFE с мекониальным илеусом (МИ) и синдромом дистальной интестинальной обструкции.

Различия частоты поражений печени в группах больных МВ с разными генотипами по мутации H63D не значимы.

В группе больных с генотипом D/H выявлены более высокие средние показатели ФЖЕЛ (85,78±4,85% от д.) по сравнению с группой больных с генотипом Н/Н (74,80±2,90% от д.) (Z=1,85, p=0,06). У носителей мутации H63D наблюдались более высокие значения ФЖЕЛ, несмотря на то, что условия лечения и получаемая терапия этой группой больных были достоверно менее благоприятные, чем для больных с генотипом H/H. В доступной нам литературе данные о связи мутации H63D с заболеваниями легких отсутствуют. Ген HFE располагается в одном регионе с генами МНС, и можно предполагать, что аллель D ассоциирован с определенными гаплотипами МНС, способствующими более благоприятному течению бронхолегочного процесса. Например, мутация H63D находится в неравновесии по сцеплению с гаплотипом HLA A-29, который ассоциирован с увеличением числа Т-киллеров (CD8) [Cardoso C.S. et al., 2002].

Частота высева St.maltophilia у больных с генотипом D/H составила 3,03%, у больных с генотипом H/H - 15% (Р=0,06). Т.е. более благоприятные результаты микробиологического исследования, как и другие показатели течения бронхолегочного процесса, отмечены у носителей мутации H63D.

Таким образом, выявлена ассоциация мутации H63D HFE c более ранней манифестацией кишечного синдрома и достоверно более высокой частотой МИ и СДИО. У обладателей мутации H63D в гене HFE также отмечена тенденция к более высоким показателям ФЖЕЛ (p<0,1) и более редкому высеву St.maltophilia (p<0,1), несмотря на менее благоприятные условия для лечения бронхолегочной патологии в этой группе больных (р<0,05).

По нашему мнению, гены eNOS, MBL2, HFE можно рассматривать как модификаторы клинических проявлений МВ и анализ полиморфизмов в этих генах может оказаться полезным при прогнозе возможных осложнений у конкретных больных МВ.

ВЫВОДЫ:

  1. Среди выборки больных МВ наиболее многочисленной генетически однородной группой явилась группа пациентов, гомозиготных по мутации F508del (148 человек - 32%). На основе созданного регистра определены особенности клинической картины у больных данной группы, для которых в большей мере характерна смешанная форма заболевания, а также быстрое прогрессирование бронхолегочного процесса и поражения гепатобилиарной системы.
  2. Частоты изученных мутаций и полиморфизмов в генах TNFA, LTA, GSTM1, MBL2, HFE в выборках здоровых индивидов и больных муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del, не различаются. Выявлено достоверное увеличение частоты аллеля А полиморфизма VNTR eNOS4 у больных муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del (20,8%), по сравнению с выборкой здоровых индивидов (11,1%) (p<0,01).
  3. У больных муковисцидозом, носителей аллеля A VNTR eNOS4, установлены менее благоприятное развитие бронхолегочного процесса (p<0,05), проявляющееся снижением показателей ФЖЕЛ (69,4% от должного против 80,6% от должного) и ОФВ1 (64,5% от должного против 77,6% от должного), а также особенности характера патологии печени, заключающиеся в снижении частоты цирроза (6,1 % против 22,1%) и увеличении частоты фиброза (21,2% против 5,9%) по сравнению с гомозиготными носителями аллеля В (p<0,05).
  4. Выявлен более поздний возраст постановки диагноза у больных муковисцидозом, имеющих аллель А полиморфизма -308 G-A гена TNFA (3,21 года), а также среди пациентов, гетерозиготных по обоим полиморфизмам -308 G-A гена TNFA и +252 A-G гена LTA (3,31 года) по сравнению с обладателями нормальных генотипов по данным полиморфизмам (1,89 года и 1,69 года, соответственно; p<0,05).
  5. Обнаружено значимое увеличение частоты фиброза печени в группе больных муковисцидозом, гомозиготных по делеционному полиморфизму гена GSTM1 (14%), по сравнению с больными, имеющими нормальный аллель (1,8%) (p<0,05).
  6. У больных муковисцидозом - носителей мутантных аллелей гена MBL2 установлено более тяжелое течение бронхолегочного процесса (p<0,05), проявляющееся снижением показателей ОФВ1 у детей дошкольного возраста (68,5% от д. против 89,9% от д.), более ранним поражением P.aeruginosa (4,9 года против 6,9 лет) и более частым поражением Al. xylosoxidans и St. maltophilia (14,3% против 3% и 30% против 12,5%, соответственно). У носителей мутантных аллелей гена MBL2 наблюдается менее благоприятное течение кишечного синдрома с более частым развитием мекониального илеуса, синдрома дистальной интестинальной обструкции (22,6% против 8,1%) и холестатического гепатита (7,8% против 0) (p<0,1).
  7. У больных муковисцидозом, являющихся носителями мутации Н63D в гене HFE, выявлено более тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта (p<0,05), проявляющееся ранней манифестацией кишечного синдрома (0,19 года против 0,43 года), более частым развитием мекониального илеуса и синдрома дистальной интестинальной обструкции (24,2% против 9,1%). У носителей данной мутации прослеживается более благоприятное течение бронхолегочного процесса, выражающиеся более высокими показателями ФЖЕЛ (85,8% от д. против 74,8% от д.) и менее частым высевом St. maltophilia (3% против 15%) (p<0,1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Учитывая достаточно четкую корреляцию тяжести легочной патологии с А аллелем полиморфизма VNTR гена eNOS, мутациями G54D, G57E, R52C и полиморфизмом -221G-C гена MBL2 представляется вполне оправданным рекомендовать генотипирование больных МВ на наличие неблагоприятных аллелей с целью объективного прогноза течения заболевания и выработки более рациональной тактики лечения.

Список сокращений:

% от д. – % от должного

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

МВ – муковисцидоз

ОФВ1 – объем форсированного выдоха в одну секунду

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

еNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота

GSTM1 – глутатион-S-трансфераза М1

HFE – гемохроматоз

LTA – лимфотоксин

MBL2 – манозо-связывающий лектин

MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк

NO – оксид азота

TNFA – фактор некроза опухоли

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ:

  1. Petrova N.V., Timkovskaya E.E., Ginter E.K. Analysis of common mutations and intragenic marker haplotypes in CF and normal samples from Russia. // 7th International Symposium for Cystic Fibrosis, Slovakia, 2003, no.23, p.12.
  2. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е. Анализ частых мутаций и гаплотипов внутригенных маркеров у больных муковисцидозом и в норме. (Тезисы) // 5-й Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург – Гастро-2003», 10-12 сентября 2003г., стр.80.
  3. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е. Анализ гаплотипов внутригенных маркеров у больных муковисцидозом и в норме. (Тезисы) // Научно-практическая конференция «Современные достижения клинической генетики», Москва, 25-27 ноября 2003 – Медицинская генетика, 2003, т.2, №10, стр. 436.
  4. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко Р.А. Анализ частоты встречаемости некоторых мутаций в гене CFTR в популяциях европейской части России. (Тезисы) // Всероссийская научно-практическая конференция «Современные достижения клинической генетики», Москва, 25-27 ноября 2003 – Медицинская генетика, 2003, т.2, №10, стр. 436.
  5. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю., Зинченко Р.А. Анализ частот мутаций в гене CFTR в норме и у больных муковисцидозом в российских популяциях. // Третий съезд генетиков и селекционеров России “Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития”, Москва, 6-12 июня 2004, стр. 100.
  6. Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю., Зинченко Р.А. Частоты мутаций C282Y и H63D в гене HFE1 в выборках больных муковисцидозом и здоровых доноров в России. // Третий съезд генетиков и селекционеров России “Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития”, Москва, 6-12 июня 2004, стр.100.
  7. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко Р.А. Анализ частот мутаций в гене CFTR российских популяциях. // Третьи антропологические чтения к 75-летию со дня рождения академика В.П.Алексеева «Экология и демография человека в прошлом и настоящем», тезисы 2004, стр. 287-288.
  8. Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Анализ частот мутаций C282Y и H63D в гене HFE1 в некоторых популяциях России. // Третьи антропологические чтения к 75-летию со дня рождения академика В.П.Алексеева «Экология и демография человека в прошлом и настоящем», Тезисы 2004, стр. 273-274.
  9. Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Анализ некоторых мутаций генов частых наследственных болезней в популяциях России. // V Съезд Медицинских генетиков, Уфа, май 2005. – Медицинская генетика, 2005, Т.4, №6, стр. 275.
  10. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю. Анализ полиморфизма генов TNFA, LTA, MBL2 И HFE1 у больных муковисцидозом. // VII национальный конгресс по муковисцидозу. – Сборник статей и тезисов, М., 2005, стр. 78-79.
  11. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю. Полиморфизм генов TNFA, LTA, MBL2 И HFE1 у больных муковисцидозом. // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. – Медицинская генетика, 2005, №6, стр. 250.
  12. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России. // Медицинская генетика, 2006, №2, стр. 32-39.
  13. Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Анализ полиморфизма генов TNFA, LTA, eNOS, GSTM1 у больных муковисцидозом. // VIII национальный конгресс по муковисцидозу. – Сборник статей и тезисов, М. 2007, стр. 151-152.
  14. Тимковская Е.Е., Петрова Н.В., Каширская Н.Ю., Тереховская И.Г., Шаронова Е.И., Воронкова А.Ю., Радионович А.М., Капранов Н.И., Передерко Л.В., Семыкин С.Ю., Зинченко Р. А. Полиморфизм генов TNFA и LTA у больных муковисцидозом, гомозиготных по мутации F50del. // Медицинская генетика, 2007, т. 6, №3, стр.
    Pages:     | 1 | 2 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»