WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Было определено, что опухоли с ПГ по всем информативным локусам (в т.ч. 3р21.3) хромосомы 3 редко демонстрируют метилирование промоторной области гена RASSF1A (ОР = 0.16 (0.05-0.44 для 95% доверительного интервала). Из 107 изучаемых опухолей 46 имели только моносомию 3 (или делецию 3р), 23 – только метилирование RASSF1A и только 3 опухоли характеризовались наличием обоих нарушений. То есть можно предположить, что гиперметилирование промоторной области RASSF1A не является вторым «ударом» в классической «двухударной теории канцерогенеза», предложенной Кнадсеном, а представляет собой скорее альтернативный механизм инактивации гена в увеальных меланомах. В целом, инактивация RASSF1A путем ПГ или метилирования промоторной области гена было выявлено в 67,3% (72/107 опухолей). Высокая частота инактивации RASSF1A позволяет рассматривать её как одно из важных нарушений в патогенезе УМ.

Мы не выявили ассоциаций между моносомией 3 и перестройками в коротком плече хромосомы 1 и 8. Подобные ассоциации были обнаружены Hglund et al. (2004) и представлены как часть теории «эволюции кариотипов меланом», согласно которой меланома кожи и увеальная меланома имеют сходную последовательность хромосомных нарушений, представляющую собой два пути, один их которых характеризуется потерей хромосомы 3, за которой следует делеция 1р, а другой связан с появлением избыточного хромосомного материала 6р.

Анализ ассоциаций молекулярно-генетических нарушений в увеальных меланомах с клинико-патологическими факторами и факторами прогноза.

Ассоциации между клинико-патологическими характеристиками и молекулярными нарушениями представлены в таблице 2.

Хромосома 3. Моносомия хромосомы 3 выявила ассоциацию с наличием в опухоли эпителиоидных клеток (смешанноклеточные и эпителиоидноклеточные увеальные меланомы) (р<0,0001), а также локализацией меланомы в цилиарном теле (р=0,001). Также была выявлена ассоциация моносомии 3 с пигментацией опухоли (р=0,018). Ассоциаций с другими клиническими факторами (возраст и пол пациентов, наличие обширного отслоения сетчатки и геморрагий на поверхности опухоли) не обнаружено.

Таблица 2.

Клинико-патологические факторы

ПГ по всем маркерам 1p

Моносомия 3

RASSF1A метилирование

ПГ в 8р22

+

-

р

+

-

р

+

-

P

+

-

р

Клеточный состав (нал. эпителиоидных клеток)

Да

Нет

16

9

41

33

0,492

38

10

22

34

0,000

12

14

50

31

0,33

14

9

21

20

0,693

Средняя толщина †

(мм)

9,31

9,62

0,931

9,77

9,40

0,432

9,60

9,35

0,866

9,29

9,42

0,712

Средний диаметр основания †

(мм)

16,6

15,6

0,123

0,012*

16,5

15,4

0,152

16,5

15,7

0,247

15,3

15,8

0,575

Вовлечение цилиарного тела

Да

Нет

10

15

26

48

0,81

27

21

13

43

0,001

7

19

33

48

0,249

8

15

13

28

1,0

Пигментация ‡

Густ

Слаб

16

9

33

41

0,11

28

20

19

37

0,018

12

14

37

44

1,0

12

11

13

28

0,120

Экстрасклеральная инвазия

Да

Нет

10

15

11

63

0,012

10

38

10

46

0,80

5

21

16

65

1,0

2

21

7

34

0,470

Геморрагии

Да

Нет

7

17

19

53

0,795

10

37

19

35

0,185

9

15

21

59

0,311

7

15

12

28

1,0

Отслойка сетчатки

Да

Нет

19

5

54

19

0,787

33

14

46

9

0,80

21

4

59

21

0,421

17

6

30

10

1,0

Возраст †

(лет)

49,3

50,2

0,894

54,7

51,2

0,093

53,8

52,3

0,78

53,6

51,0

0,324

Пол

М

Ж

9

16

30

44

0,814

18

30

22

34

1,0

13

13

29

52

0,25

10

13

21

20

0,780

Представлено отсутствие (-) или наличие (+) хромосомного нарушения в клинических группах. Статистически значимые ассоциации (р<0.05) выделены жирным шрифтом.

† Расчет р проводился с использованием критерия Манна - Уитни.

‡ Группа слабо пигментированные включала в себя опухоли, определенные как “беспигментные” и “слабо пигментированные”; группа густо пигментированные включала меланомы, определенные как “пигментированные”, “густо пигментированные” и “неравномерно пигментированные”.

* значение р, рассчитанное для любых ПГ в 1р36

Остается открытым вопрос о том, насколько ранним событием является потеря копии хромосомы 3 в ряду последовательных генетических нарушений при опухолевой трансформации меланоцита. В связи с тем, что в нашей выборке в большей степени были представлены опухоли стадии Т3-Т4, мы не смогли представить репрезентативную выборку для каждой из групп по общепринятой классификации в зависимости от диаметра основания опухоли (Albert et al., 2003). В имеющейся выборке моносомия 3 выявлялась в опухолях из разных групп с одинаковой частотой (табл. 3, p=0,956).

Таблица 3.

Диаметр основания опухоли

Нет ПГ по маркерам хр.3

ПГ по маркерам хр. 3 (моносомия 3)

d <10mm

3/5 (60,0 %)

2/5 (40,0 %)

10 d < 15mm

19/33 (57,6 %)

14/33 (42,4 %)

d 15mm

33/60 (55,0 %)

27/60 (45,0 %)

При использовании критерия Манна-Уитни зависимости между наличием моносомии 3 и размером опухоли также выявлено не было (р=0,152).

Хромосома 1. С помощью критерия Манна-Уитни была выявлена ассоциация аллельных потерь в 1р36 с размером опухоли. (p=0,024).

Статистически значимая ассоциация была обнаружена между экстрасклеральной инвазией меланомы и ПГ по всем информативным маркерам 1p36 (p=0,012). Экстрасклеральная инвазия считается характерным признаком агрессивности увеальной меланомы, и ассоциация ее с нарушениями в хромосоме 1 подтверждает ранее выдвинутую гипотезу о связи нарушений в 1р с опухолевой прогрессией (Albert et al., 2003).

Спектр молекулярной патологии в УМ и меланоме кожи

Несмотря на многочисленные доводы «за» общий патогенез увеальной меланомы и меланомы кожи (Hglund et al., 2001, Landreville et al., 2008), анализ молекулярной патологии в УМ не выявляет тех же генетических и эпигенетических нарушений, которые характерны, в основном, для меланомы кожи.

В таблице 4 представлены ключевые каскады регуляции, повреждаемые в меланомах кожи, и сопоставлены частоты искомых молекулярных повреждений при обоих патологических состояниях.

Таблица 4.

Сигнальный каскад

Ген

Повреждение

Меланома кожи

Увеальная меланома

Данные других авторов

Pages:     | 1 | 2 || 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»