WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

ШЕПЕЛЕВА

Валерия Викторовна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЯДА ГИСТОПРОТЕКТОРОВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ

14. 00. 25 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Санкт- Петербург

2009

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармакологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии

Научный руководитель:

доктор биологических наук Галина Ивановна Нежинская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кассиния Валентиновна Яременко

доктор биологических наук Ирина Викторовна Зарубина

Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится «______» _______________ 2009 года в ___ часов в конференц-зале на заседании Диссертационного совета Д 001.022.03 при учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте экспериментальной медицины Северо-западного отделения РАМН, 197376, Санкт-Петербург, Каменноостровский проспект, 69/71.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного учреждения научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН по адресу 197376, Санкт-Петербург, ул. акад. И.П. Павлова, 12.

Автореферат разослан « » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор Л. В. Пучкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Значительное место среди методов лечения злокачественных новообразований занимает химиотерапия (Поддубная И.В., 2003; Переводчикова Н.И., 2005; Машковский М.Д., 2007), которая часто сопровождается развитием побочных реакций в отношении нормальных активно пролиферирующих тканей (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. 2003; Птушкин В.В., 2004). Наиболее часто встречается гематологическая (85-90 %) и гастроинтестинальная (до 90 %) токсичность (Переводчикова Н.И., 2005). Известно, что состояние органов кроветворения, состав и свойства крови отражают нарушения во всех тканях в условиях цитостатического воздействия (Гольдберг Е.Д. и др., 1999). Среди средств, предупреждающих повреждение нормальных тканей, дексразоксан влияет на сердце, месна – на почки, ленограстим, филграстим, молграмостим, пегфилграстим, эритропоэтин – на систему кроветворения, апрепитант, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, триэтилперазин – на диспепсические расстройства (Машковский М.Д., 2007; Bauvet F. et al., 2008), амифостин обладает нейро-, нефро-, ото-, гематопротекторным действием (Stolarska M. et al., 2006; Batista C.K.L. et al., 2007). Узкая направленность корректоров цитотоксичности, наличие побочных эффектов или высокая стоимость ограничивают их применение (Птушкин В.В., 2004; Машковский М.Д., 2007; Othieno-Abinya N.A. et al., 2007). В качестве сопровождения химиотерапии иногда применяют растения, такие как алтей, береза, бессмертник, девясил, женьшень, зверобой, календула, крапива, одуванчик, подорожник, сушеница, шалфей, элеутерококк и др. (Трескунов К.А. и др., 2000; Кузьменко Т.С., 2003; Яременко К.В., 2004; Корсун В.Ф. и др., 2007; Алефиров А.Н., 2008). Показано, что растительные гистопротекторы обладают противоопухолевыми и детоксикационными свойствами, включающими в себя противовоспалительный, иммуномодулирующий, мочегонный, желчегонный, гепатопротекторный, репаративный и др. эффекты (Барнаулов О.Д., 2007; Корсун В.Ф. и др., 2007), а также могут предупреждать повреждение молекул ДНК, корректировать нарушение ферментного гомеостаза клеток и ингибировать стимуляцию перекисного окисления липидов, вызванного цитостатиками (Гольдберг Е.Д. и др., 2000; Байкова В.Н. и др., 2003; Карева Н.П. и др., 2005; Gadjeva V. et al., 2008; Mazor D. et al., 2008). Однако совместное применение химиотерапии с фитотерапией в настоящий момент ограничено. Это может быть связано с медленным развитием выраженного лечебного эффекта при применении одного растения или стимуляции опухолевого процесса при использовании их большого числа (20 – 25 наименований). Не исключается возможность взаимодействия ряда растительных препаратов между собой, а также их взаимодействия с цитостатиками, приводя, таким образом, к изменению фармакокинетики последних и снижению их противоопухолевой активности (Пупыкина К.А., 2008; Sparreboom A. et al., 2004).

Среди большого числа растений, обладающих детоксикационными свойствами, можно выделить календулу лекарственную, подорожник большой и крапиву двудомную. Кроме перечисленных выше свойств, приводящих к детоксикационному эффекту, они нормализуют гемопоэз, оказывают защитное действие на пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистую оболочку желудка и др.) (Корсун В.Ф. и др., 2007), обладают антигипоксическим, антиоксидантным (крапива двудомная, календула лекарственная, подорожник большой) (Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е., 1991; Лесиовская Е.Е., Пастушенков Л.В., 2003) и адаптогенным эффектами (крапива двудомная, подорожник большой) (Ратахина Л.В. и др., 1993). Данных о применении сбора, содержащего только эти растения, не обнаружено. Однако известны сборы, в которых они присутствуют совместно с другими растениями. Если в состав сбора включены кроме этих растений зверобой, шалфей и ромашка, то такой настой сбора применяется при различных заболеваниях кожи (Марченко Л.Г., Пастушенков Л.В., 1991), если девясил, шиповник, полынь обыкновенная, фасоль, эхинацея пурпурная («Гепапанкреафит – Р») – при хроническом панкреатите и гепатите в стадии ремиссии (Пупыкина К.А., 2008), а совместно со смородиной черной и душицей – для профилактики опухолевых заболеваний (Николайчук Л.В., Владимиров Э.В., 2004). Вместе с тем, также не обнаружено сборов, включающих крапиву двудомную, календулу лекарственную, подорожник большой, применяемых в качестве корректоров цитотоксического действия противоопухолевых препаратов.

Известно, что циклофосфан и доксорубицин применяются при раке молочной железы, множественной миеломе, ходжкинских и неходжкинских лимфомах (Priestman T.J., 2008), циклофосфан – при ювенильном артрите, системной красной волчанке и других заболеваниях (Feldman B.M., 2005). Вместе с тем, эти противоопухолевые препараты используют в эксперименте для моделирования побочных эффектов (Немцова Е.Р., 2006; Разина Т.Г., 2006; Яременко К.В., 2007; Zuluaga A.F. et al., 2006). Модельные комбинации цитостатиков со сбором растений позволят разрабатывать эффективные схемы включения последнего в противоопухолевую химиотерапию.

Цель исследования. Фармакологическое исследование настоя сбора растений, включающего подорожник большой (Plantago major L.), календулу лекарственную (Calendula officinalis L.) и крапиву двудомную (Urtica dioica L.), в качестве детоксикационного средства, предупреждающего нарушения гематологических, регенерационных, иммунных, метаболических процессов, вызываемых противоопухолевыми препаратами.

Задачи исследования.

  1. Проведение скрининга настоев листьев березы, крапивы двудомной, подорожника большого, цветков календулы, цветков и листьев липы, травы чабреца, отвара корней алтея лекарственного, а также экстрактов цетрарии исландской и овса посевного, их комбинаций между собой и с цитостатиками (модели гипоксии, реакция гемагглютинации) для подбора фармакологически активного настоя сбора растений.
  2. Оценка адаптогенных свойств и иммунотропной активности циклофосфана или доксорубицина, примененных с настоем сбора, содержащего листья подорожника большого, цветки календулы лекарственной и листья крапивы двудомной в соотношении 2:2:1, и влияния этого комплекса на психофизиологический статус животных по сравнению с эффектами цитостатика.
  3. Оценка токсикомодифицированного действия циклофосфана или доксорубицина при применении их с настоем сбора растений на морфофункциональные показатели (масса тела, тимуса и селезенки) и гистологическую картину органов (печень, легкие, сердце, почки, тимус, селезенка, желудок, надпочечники).
  4. Оценка количественного и качественного состава элементов крови, вызванного противоопухолевыми препаратами при введении их с настоем сбора растений по сравнению с действием самих противоопухолевых препаратов.
  5. Оценка влияния цитостатиков в комбинации с настоем сбора растений на биохимические показатели крови – содержание общего белка, активность ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы), уровень антиоксидантной защиты (активность супероксиддисмутазы, каталазы, количество тиоловых групп белков) и продукты перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид).

Положения, выносимые на защиту.

  1. Применение цитостатиков, усиливающих гипоксию, совместно с настоем сбора из листьев подорожника большого, цветков календулы лекарственной и листьев крапивы двудомной эффективно лимитирует её проявления. Наиболее выраженный антигипоксический эффект в этих условиях оказывает настой сбора из данных растений в соотношении 2:2:1 соответственно.
  2. Настой сбора растений в соотношении 2:2:1 обладает адаптогенной активностью (усиливает работоспособность при первичных, повторных физических нагрузках, в условиях психоэмоционального стресса) и иммуномодулирующей активностью (лимитирует развитие реакции Артюса, усиливает функции В-лимфоцитов), нормализует морфофункциональные показатели (масса тела, тимуса, селезенки) и предупреждает повреждение клеток печени, вызванное циклофосфаном или доксорубицином.
  3. Применение цитостатиков с настоем сбора растений уменьшает лейкопению, тромбоцитопению, анемию, количество незрелых форм нейтрофилов, нормализуя показатели лейкоцитарной формулы, гипопротеинемию, снижает активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, что подтверждается снижением количества продуктов перекисного окисления липидов и повреждающего действия цитостатиков на мембраны эритроцитов.

Научная новизна. Впервые подобран сбор растений, включающий листья подорожника большого, цветки календулы лекарственной и листья крапивы двудомной в соотношении 2:2:1, настой которого, обладая антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, актопротекторной активностью, оказывает, таким образом, детоксикационное действие.

Применение модельных комбинаций циклофосфана или доксорубицина с настоем сбора растений с целью коррекции осложнений на органы (улучшал регенерационные процессы в печени, почках и селезенке) является эффективным приемом снижения токсического действия противоопухолевых препаратов.

Впервые показано, что настой сбора растений существенно снижал лейкопению, анемию и тромбоцитопению, препятствовал сдвигу лейкоцитарной формулы влево (увеличивая количество зрелых нейтрофилов и снижая количество миелоцитов и юных форм нейтрофилов), предупреждал нарушения проницаемости эритроцитарных мембран, нормализовал антителогенез, ограничивал развитие реакции Артюса и воспаления, а также препятствовал снижению массы лимфоидных органов и тела животных.

Впервые показано, что настой сбора растений уменьшал выраженность катаболического синдрома (увеличивалось количество общего белка в плазме), нарушения метаболических процессов (снижал активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы), и повышал антиоксидантную защиту крови (активность супероксиддисмутазы и каталазы, количество сульфгидрильных групп белков), снижая накопление малонового диальдегида и проницаемость мембран клеток.

Практическое значение. Разработан сбор растений, применение которого может являться эффективной детоксикационной мерой, предупреждающей гематологические нарушения (количественный и качественный состав крови, биохимические нарушения), вызванные применением циклофосфана или доксорубицина и, вероятно, других противоопухолевых препаратов. Результаты работы по изучению возможности применения в комплексной терапии злокачественных новообразований настоев лекарственных растений могут служить основой для разработки новых высокоэффективных препаратов-корректоров побочных эффектов химиотерапии.

Материалы диссертации используются в учебном и лекционном материале Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии на дисциплинах фармакология и клиническая фармакология.

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Фармакологические исследования, анализ, интерпретация и изложение полученных данных выполнены автором лично.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на 4-ой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); на юбилейной конференции, посвященной 60-летию факультета промышленной технологии лекарств Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (Санкт-Петербург, 2005); на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); на Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2008); на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007); на III съезде фармакологов России: «Фармакология – практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на региональной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые – практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); на научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на V Конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на заседании общества фармакологов (Санкт-Петербург, 2008). Апробация диссертации прошла на совместном межкафедральном заседании кафедры фармакологии, патологии и физиологии и лаборатории фармакологических исследований 30 декабря 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»