WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     | 1 || 3 |

Согласно современным взглядам, одним из ведущих и доказанных факторов риска в развитии БК является курение [Katschinski B. et al., 1989; Cottone M. et al., 1994; Thomas G. et al., 1998; Hugot J. et al., 1999; Г.Адлер, 2001; Danese S. et al., 2004]. По данным P. Persson, (1990) риск развития БК у курящих пациентов находится в пределах 1,33 – 4,99 по сравнению с не курящими. Однако, на сегодняшний день этиопатогенетическая роль курения в возникновении БК остается до конца не изученной.

50% среди обследованных пациентов составили лица курящие или курившие ранее. Проведенный анализ влияния курения пациентов на характер течения заболевания показал, что при пенетрирующей и стриктурирующей форме достоверно чаще встречались курящие и бросившие курить пациенты, чем при воспалительной форме менее 5 и более 5 лет (31,2%; 37,5% и 36,4%; 45,4% против 17,6%; 0% и 9,3%; 30,2%, соответственно, при р<0,05). При более тяжелых вариантах течения БК было достоверно больше курящих пациентов, чем не курящих (65,0% против 18,4%, соответственно, при p<0,001).

С целью оценки прогностической значимости курения произведен расчет относительного риска развития более тяжелых форм течения заболевания (пенетрирующей и стриктурирующей форм) у курящих пациентов, который оказался в 3,5 раза выше, чем у не курящих пациентов (95% ДИ: 2,06,0). Нами было показано, что в анамнезе у курящих пациентов достоверно чаще встречались анемия и парапроктиты (р<0,05), а также отмечалась тенденция к увеличению числа лейкоцитов и СОЭ (р=0,07).

Таким образом, с учетом этих сведений, можно считать, что курение является не только фактором риска развития БК, но и фактором, способствующим более активному течению воспалительного процесса при БК и дальнейшему прогрессированию заболевания.

Приблизительно у 20-60% пациентов с БК обнаруживаются перианальные поражения [Г.Адлер, 2001; Гребенев А.Л. с соавт., 1994] и зачастую они появляются не только в момент разгара заболевания, но и могут быть первыми клиническими проявлениями БК и даже на несколько лет предшествовать абдоминальным симптомам заболевания [Г.Адлер, 2001].

Частота перианальных поражений среди обследованных пациентов составила 54 %. Было выявлено, что анальные трещины чаще встречались при длительном течении воспалительной формы и стриктурирующей форме по сравнению с воспалительной формой длительностью менее 5 лет и пенетрирующей формой 11,6% и 18,2% против 5,9% и 0% соответственно, при p<0,001). Кроме того, только для стриктурирующей формы БК было характерно формирование абсцессов перианальной области (13,6% случаев). Напротив, при пенетрирующей форме анальные трещины не выявлялись, однако было характерным образование перианальных свищей (68,7% случаев).

Таким образом, можно предположить, что появление перианальных свищей в дебюте заболевания может служить предиктором возможного формирования в дальнейшем пенетрирующей формы, а наличие анальных трещин - стриктурирующей формы.

При оценке эндоскопической картины у пациентов с различными вариантами течения заболевания обнаружено, что смазанность сосудистого рисунка и псевдополипы достоверно чаще встречались у пациентов с пенетирирующей и стриктурирующей формами по сравнению с воспалительной формой менее и более 5 лет (5,9%; 0%; 12,5%; 18,2%, при р<0,05 и 0%; 7,0%; 37,5%; 27,3%, при р<0,01, соответственно). Известно, что наличие псевдополипов, являющихся признаком повышенной регенерации слизистой оболочки кишечника, отражает тяжесть предшествующего обострения заболевания. [Schneider R. et al., 1973; Г.Адлер, 2001]. А смазанность сосудистого рисунка отражает воспалительные изменения в слизистой оболочке.

Таким образом, данные признаки указывают на более выраженные структурные изменения, происходящие в слизистой оболочке кишечника в период обострения при осложненных формах БК. А их наличие при воспалительной форме можно рассматривать как показатель высокой активности воспалительного процесса и как фактор, предрасполагающий к более раннему развитию осложненных форм заболевания.

В ходе эндоскопического исследования в 25,5 % случаев, нами были обнаружены любопытные изменения со стороны стенки толстой и тонкой кишки: очаги локальной гиперемии. Однако, вопрос – влияют ли данные изменения на характер течения заболевания, а также на прогноз развития осложненных форм БК, требует дальнейшего изучения. Статистически значимой разницы по данному признаку при различных формах заболевания нами обнаружено не было.

Большое количество литературных данных указывает на то, что полиморфизм NOD2/CARD15 гена тесно связан с подверженностью к БК [Hugot J. et al., 2001; Ogura Y. et al., 2001; Hampe J. et al., 2001]. NOD2/CARD15 представляет из себя внутриклеточный протеин, вовлеченный в распознавание липополисахаридов (LPS) и пептидогликанов (PGN) грамм отрицательных и грамм положительных бактерий. Носительство полиморфизма гена NOD2/CARD15 у пациентов с БК приводит к дефекту в передаче сигналов LPS и/или PGN, нарушая, тем самым, врожденный иммунный ответ слизистой оболочки кишечника, являющимся основой противодействия раннему бактериальному вторжению, ведя к разрушению ткани слизистой оболочки и хроническому кишечному воспалению [Bonen D. et al., 2003; Watts D. et al., 2002]. Однако, принимая во внимание большое количество популяционных исследований, указывающих на противоречивость данного заключения, нами была изучена частота полиморфизма гена NOD2/CARD15 у пациентов проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области (табл.1).

Таблица 1

Частота носительства полиморфизма гена NOD2/CARD15 в группе исследования и в группе контроля

Генотип

Группа

контроля

N (%)

Группа исследования (пациенты с болезнью Крона)

N (%)

р

Один из вариантов

NOD2/СARD15

13 (14,0)

28 (28,9)

<0,05

3020 ins C/-

6 (6,2)

15 (17,5)

(95% ДИ: 10,625,6,)

<0,05

702Trp/-

6 (6,0)

6 (6,2)

(95% ДИ: 2,311,8)

>0,05

908Arg/-

3 (3,0)

8 (8,25)

(95% ДИ: 3,614,5)

=0,07

Как показано в таблице 1, частота носительства полиморфизма гена NOD2/CARD15 достоверно выше в группе исследования чем группе контроля (28,9% против 14,0%, соответственно, при р<0,05). Полученные нами результаты частоты носительства полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 у пациентов с БК согласуются с литературными данными из различных европейских стран [Hugot J. et al., 2001; Ahmad T. et al., 2002; Brant S. et al., 2003; Lesage S. et al., 2002; Annese V. et al., 2004; Cuthbert A. et al., 2002; Abreu M. et al., 2002; Heresbach D. et al., 2004]. Кроме того, у обследованных пациентов отмечалось достоверное увеличение частоты носительства полиморфного варианта 3020 ins C по сравнению с контролем (p<0,05). Для полиморфного варианта Glu908Arg отмечена тенденция к увеличению частоты носительства редкого аллеля у пациентов с БК по сравнению с контрольной группой (р = 0,07).

Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов носительство полиморфного варианта 3020 ins C гена NOD2/CARD15 увеличивает риск развития заболевания в 1,6 раза (OR=1, 57) (95% ДИ: 1,212,23).

Анализ корреляций между генотипом и фенотипом пациентов с БК выявил, что частота носительства 3020insC аллеля гена NOD2/CARD15 была достоверно выше у пациентов со стриктурирующей формой заболевания по сравнению с другими формами (р<0,001). Кроме того, носительство другого редкого аллеля -908Arg достоверно чаще встречалось у пациентов с пенетрирующей и стриктурирующей формах заболевания по сравнению с воспалительной формой длительностью менее 5лет и более 5 лет (21,4%, 21,4% против 7,1% и 7,1%, соответственно) (р<0,05).

Таким образом, проведенные нами молекулярно-генетические исследования полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 у пациентов с БК проживающих на территории города Санкт-Петербурга и Ленинградской области демонстрируют его значимость в патогенезе заболевания. Кроме того, применение метода определения полиморфного варианта 3020 ins C гена NOD2/CARD15 в рутинной клинической практике может способствовать не только комплексной оценке наличия или риска возможного развития БК, но и являться прогностическим критерием развития стриктурирующей формы заболевания.

В качестве медиатора врожденного иммунитета белковый продукт гена TNF- играет важную роль в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний

Известно, что нуклеотидная замена гуанина на аденин в позиции -308 промоторной области гена TNF- значительно повышает его транскрипционную активность и увеличивает скорость образования мРНК [Louis E. et al., 1996; Bouma G. et al., 1998]. У носителей генотипа -308A/-308A cинтез белка происходит в 3 раза активнее, чем у лиц с генотипом -308 G/-308 G [Рыдловская и соавт., 2005]. Таким образом, наличие аллеля - 308А должно приводить к увеличению продукции белка TNF-, что согласуется с данными иммунологического анализа [Van Heel et al., 2002].

Результаты исследований ассоциации полиморфных вариантов гена TNF с БК неоднозначны. Так ряд исследователей подтверждают наличие ассоциации полиморфных вариантов -308G/A, -238G/A промоторной области гена TNF с БК [Louis et al., 1996; Sykora J. et al., 2006], в то время как другие авторы опровергают данное утверждение [Bouma et al., 1996; Song Y.et al.,2005; Celik Y. et al., 2006].

В связи с чем проведен анализ частоты носительства полиморфных вариантов гена TNF- (-238G/A, -308G/A) при различных формах БК у пациентов проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области (табл.2).

Таблица 2

Частота носительства полиморфных вариантов -308 G/A и -238 G/A гена TNF- в группе исследования и в группе контроля

Варианты TNF-

Группа контроля

N (%)

Группа исследования

N (%)

p

-308 G/G и -238 G/G

94 (79,7)

59 (62,8)

> 0,05

-308 A/- и -238 G/G

10 (8,5)

24 (25,5)

< 0,01

-238 A/- и -308 G/G

14 (11,9)

15 (15,9)

> 0,05

-308 A/- и -238 A/-

0 (0)

4 (4,3)

< 0,01

Как показано в таблице 2, полученные нами данные демонстрируют увеличенную частоту полиморфного варианта промоторной области гена

TNF -308 G/A по сравнению с контролем (25,5% против 8,5%, соответственно при p< 0,01). Кроме того, наши данные указывают на любопытную закономерность: наличие компаундных (308 G/A и 238 G/A) гетерозигот в гене TNF- отмечалось только у пациентов с БК (4,3% случаев) и не было выявлено ни в одном случае в контрольной группе.

Исходя из полученных данных, был рассчитан коэффициент соотношения шансов, согласно которому наличие полиморфного варианта 308 G/A гена TNF- в 1,8 раза (95% ДИ: 1,352,38), а наличие компаундных гетерозигот в 5,2 раза (95% ДИ: 3,57,7) повышает риск развития БК.

Анализ частоты носительства полиморфного варианта (-308 A) гена TNF- при различных формах заболевания показал статистически значимое увеличение его частоты для воспалительной формы более 5 лет и для стриктурирующей формы по сравнению с контролем, воспалительной формой более 5 лет и пенетрирующей формой (27,5% и 28,6% против 8,5%; 5,9% и 12,5%, соответственно) (р < 0,05).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что полиморфный вариант (-308 A) гена TNF- имеет значение в патогенезе БК у пациентов, проживающих на территории города Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Обследование пациентов на наличие полиморфных вариантов гена TNF- в рутинной клинической практике могло бы сыграть роль не только в качестве прогностического критерия генетического риска развития БК при наличии соответствующей симптоматики, но и возможного неблагоприятного течения заболевания на досимптоматическом этапе.

Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и/или TNF- с клиническими, лабораторными, инструментальными данными показал, что при носительстве одного из полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и/или TNF- у пациентов с БК чаще встречался болевой абдоминальный синдром, более выраженное снижение числа лимфоцитов в клиническом анализе крови, а также очаги локальной гиперемии по данным эндоскопического обследования. Вероятно, это связано с более активным воспалительным процессом, протекающим у пациентов с наличием полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 и/или TNF-, однако это требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

Pages:     | 1 || 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»