WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 | 4 |

На правах рукописи

ЖУГРОВА

ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

(КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Cанкт-Петербург

2008

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Куликов Александр Матвеевич

доктор медицинских наук профессор Трофимов Василий Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»

Защита диссертации состоится «____» _________ 2008 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82

Автореферат разослан «____»__________________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М.Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) является важной медицинской и социальной проблемой, он встречается у лиц трудоспособного возраста и ведет к быстрой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И., 2005).

Основными в лечении РА являются базисные противовоспалительные препараты, действие которых направлено на подавление иммуновоспалительного процесса и предотвращение деструкции суставов. Однако в ряде случаев эти препараты малоэффективны, вызывают непереносимость или развитие побочных эффектов. Данное положение служит поводом к дальнейшему поиску новых методов и принципов лечения ревматоидного артрита (Мазуров В.И., 2001).

Принципы интенсификации лечения РА с использованием пульс-терапии цитостатиками и глюкокортикоидами разработаны недостаточно, у 30% больных не удается достичь значимого снижения активности заболевания (Насонов Е.Л., 1996; Мазуров В.И., 2001; Da Silva J.A. et al., 2006).

В последние годы в лечении РА стали применяться моноклональные антитела против фактора некроза опухоли- (Насонов Е.Л., 2005). Внедрение этих лекарственных средств в клиническую практику позволило по-новому сформулировать стандарты фармакотерапии РА. Вместе с тем, сведения о показаниях и длительности данной терапии, а также о формировании резистентности к данной группе препаратов достаточно противоречивы (Насонов Е.Л., 2002; Anderson J.J. et al., 2000).

Сведения в литературе о проведении сравнительного анализа влияния пульс-терапии и биологических агентов на течение РА единичны. Приведенные положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных РА с использованием программ интенсификации лечения и моноклональных антител, а также прогнозирования побочных эффектов при их применении.

Цель исследования

Изучить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

Задачи:

  1. Изучить влияние стандартной базисной терапии метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
  2. Оценить влияние пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
  3. Исследовать влияние инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
  4. Провести сравнительный анализ влияния пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.
  5. Определить частоту побочных эффектов пульс-терапии циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом.
  6. Разработать показания к назначению инфликсимаба больным РА.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Пульс-терапия циклофосфаном в сочетании с метилпреднизолоном и инфликсимаб в комбинации с метотрексатом снижают клинико-лабораторные показатели активности РА.
  2. Пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном снижает уровни провоспалительных цитокинов, что сопровождается улучшением показателей суставного синдрома и течения заболевания (согласно критериям Американской коллегии ревматологов) через 2 месяца от начала терапии. Через 3 месяца наблюдения отмечено нарастание активности заболевания, что сопровождается повышением уровней цитокинов в периферической крови (IL-6, IL-8, ФНО-) и ухудшением показателей суставного синдрома.
  3. Терапия инфликсимабом в комбинации с метотрексатом ведет к более выраженному и продолжительному снижению клинико-лабораторных показателей активности РА по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном, что проявляется улучшением показателей суставного синдрома, снижением уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, ФНО-) в периферической крови в течение 6 месяцев наблюдения.
  4. Частота развития побочных эффектов у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном выше, чем у больных, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное исследование оценки влияния пульс-терапии циклофосфаном с метилпреднизолоном и инфликсимаба в комбинации с метотрексатом на клинико-иммунологические показатели у больных РА.

Показано, что через 6 месяцев лечения инфликсимабом в комбинации с метотрексатом наблюдалось более значимое и продолжительное снижение показателей иммуновоспалительного процесса, что выражалось в снижении уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, ФНО-) в периферической крови, улучшении показателей суставного синдрома и течения заболевания по сравнению с пульс-терапией циклофосфаном и метилпреднизолоном.

Впервые показано, что у больных РА, получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, к 6-му месяцу лечения наблюдалось снижение эффективности терапии, что сопровождалось выявлением высоких титров антител к инфликсимабу.

Практическая значимость работы

Установлено, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом более выраженно и длительно подавляет иммуновоспалительный процесс и улучшает функциональную способность суставов у больных РА, чем пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном. Побочные эффекты у больных, получавших пульс-терапию циклофосфаном и метилпреднизолоном, встречаются чаще, чем у больных получавших инфликсимаб в комбинации с метотрексатом. Появление антител к инфликсимабу в периферической крови сопровождается ухудшением течения РА и развитием резистентности к проводимой терапии. Уточнены показания к назначению инфликсимаба больным РА.

Вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовала в получении научных результатов, изложенных в диссертации, отбирала, вела и обследовала больных РА, участвовала в проведении иммунологических исследований, выполняла научный и статистический анализ результатов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы в практической деятельности ревматологического и терапевтического отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии № 1 с курсом ревматологии имени Э.Э. Эйхвальда СПбМАПО.

Апробация и практическая реализация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), на IX Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2005 г., на V Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005 г.), на VI Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006 г.), на научно-практической конференции по ревматологии Институтата ревматологии РАМН (Москва, 2006 г.), на XI Всероссийском научном форуме им. акад. В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007 г., на Президиуме сессии РАМН (Москва, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, использованных методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 200 источников, из них 165 иностранные. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 90 больных РА (84% женщин, 16% мужчин), средний возраст составил 54±10,6 лет. Все обследованные больные были серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ). Степень активности заболевания согласно индексу активности DAS28 была высокой (DAS28>5,1). Все больные имели системные проявления РА. В группу контроля включены здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (n=30). Диагноз РА устанавливали согласно критериям Американской коллегии ревматологов (1987 г.). Обследованные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 30 больных, средний возраст — 56,0±12,1 лет и длительность РА — 6,4±0,9 лет. Больные получали стандартную базисную терапию — метотрексат (МТ) в дозе 10–15 мг/нед. По показаниям больным назначали преднизолон и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Рентгенологическая стадия заболевания по классификации Штейнброкера была II–IV. Функциональный класс II — у 76,6% больных и III — у 23,4%. Из системных проявлений наиболее часто наблюдались: анемия — у 18 (60,0%), ревматоидные узелки — у 10 (33,3%), лихорадка (37,1–38,0С) — у 10 (33,3%), амиотрофия — у 9 (30,0%).

Вторую группу составили 30 больных РА, средний возраст — 51,0±9,3 лет, длительность заболевания — 8,5±4,1 лет. Больные получали пульс-терапию (ПТ) метилпреднизолоном (М) по 1 г внутривенно ежедневно в течение 3 дней и циклофосфаном (ЦФ) 1 г внутривенно в первый день. Проводилось 3 курса ПТ с интервалом в 1 месяц. Между курсами ПТ больные получали базисную терапию — МТ в дозе 10–15 мг/нед и преднизолон. Рентгенологическая стадия заболевания была II–IV. Функциональный класс II — у 76,6% и III — у 23,4% больных. Из системных проявлений РА наиболее часто встречались: лихорадка (37,1–38,0С) — у 17 (56,6%) больных, снижение массы тела — у 14 (46,6%), лимфаденопатия — у 12 (40%), анемия — у 18 (60%), амиотрофия — у 13 (43,3%) больных.

Третью группу составили 30 больных РА, средний возраст — 54,5±11,2 лет, длительность заболевания — 12,0±6,4 лет. Больные получали комбинированную терапию МТ в дозе 10–15 мг/нед и инфликсимаб в дозе 3 мг/кг внутривенно капельно по схеме: исходно, через 2 и 6 недель и далее каждые 8 недель. Наблюдение длилось 22 недели. Рентгенологическая стадия заболевания была II–III, функциональный класс II–III степени. Из системных проявлений наиболее часто встречались: лихорадка (37,1–38,0С) — у 18 (60%), лимфаденопатия — у 22 (73,3%), анемия — у 15 (50%) больных.

В группу контроля вошли 30 человек, 25 (83,4%) женщин и 5 (16,6%) мужчин, не страдающих РА и другими заболеваниями суставов, средний возраст — 54,8±1,5 лет.

При обследовании определяли длительность утренней скованности; оценка суставного синдрома включала определение числа болезненных суставов (ЧБС) и числа припухших суставов (ЧПС), оценивались 28 суставов; функциональный индекс HAQ (Fries J.F. et al., 1982). С целью оценки ответа на проводимое лечение использовались критерии улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR), которые включали: счет болезненных суставов, счет припухших суставов, общая оценка активности заболевания врачом и пациентом по 10 см визуальной аналоговой шкале, оценка боли пациентом по 10 см визуальной аналоговой шкале, счет индекса HAQ и СОЭ. ACR 20, 50 и 70 указывает на 20, 50 и 70%-ное (соответственно) улучшение перечисленных по крайней мере 5 из 7 показателей (улучшение первых двух является обязательным). ACR 20% соответствует удовлетворительному эффекту, ACR 50%-ное улучшение – хорошему и 70%-ное – очень хорошему эффекту от проводимой терапии, снижение показателей ACR менее 20% соответствует неудовлетворительному результату лечения (Felson D.T. et al., 2003). Комбинированный индекс DAS28, рекомендованный ELUAR: DAS28<2,6 — ремиссия, DAS283,2 — низкая степень активности, 3,2>DAS285,1 — умеренная активность, DAS28>5,1 – высокая степень активности заболевания (Kristensen L.E. et al., 2008). Для количественной оценки активности заболевания применялся индекс DAS28 3V (Smolen J.S. et al., 2003), он включал число болезненных и припухших суставов из 28 возможных и СОЭ.

Иммунологическое исследование включало определение содержания ревматоидного фактора (РФ) методом латекс-агглютинации, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом селективной преципитации комплекса АГ-АТ с определением на спектрофотометре оптической плотности, IgA, IgМ, IgG методом жидкофазной иммунопреципитации с нефелометрической конечной точкой определения, прибор TURBOXR. Показатели цитокинового профиля (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и ФНО-) в группах больных, определяли на мультиплексном анализаторе с флуорисцентной меткой. Уровни антител к инфликсимабу в периферической крови больных РА определяли тест-системой «Anti-TNF-alpha antibodies», предназначенной для определения in vitro человеческих антител против химерных анти-ФНО- антител в сыворотке.

Pages:     || 2 | 3 | 4 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»