WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ПЕТРОВА

Лариса Владимировна

Клинико-лабораторная характеристика ВИЧ-инфекции
с учетом резистентности

к антиретровирусным препаратам

14.00.10 – Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Санкт – Петербург

2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Воронин Евгений Евгеньевич

доктор медицинских наук профессор Мукомолов Сергей Леонидович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Защита диссертации состоится " " 2008 года в ________ час.

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
(191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан "_____" ____________ 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

старший научный сотрудник А.В. Соболев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Широкая распространенность ВИЧ-инфекции во всем мире обуславливает огромную социальную, экономическую и демографическую значимость этого заболевания. Количество ВИЧ-инфицированных в мире по данным Всемирной организации здравоохранения на 2007 год превышает 30 миллионов человек. Ежегодно регистрируется около 2,5 миллионов новых случаев ВИЧ-инфекции и до 2 миллионов смертей пациентов в стадии СПИДа (UNAIDS, 2008).

В настоящее время ВИЧ-инфекция является объективной угрозой для населения нашей страны и серьезнейшей проблемой отечественного здравоохранения (Рахманова А.Г., 2000; Покровский В.В., 2003). Согласно официальной статистике, общее количество ВИЧ-инфицированных в России превышает 400 тысяч человек, при этом ежегодно увеличивается количество ВИЧ-инфицированных пациентов с клиническими проявлениями болезни, нуждающихся в специфическом лечении (Онищенко Г.Г., 2007).

История этиотропной терапии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), началась в 1987 году, когда был одобрен первый препарат, угнетающий репликацию вируса – азидотимидин. В последующие годы были разработаны другие препараты той же фармакологической группы – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Однако вскоре стало ясно, что при лечении одним или двумя препаратами эффект терапии непродолжителен из-за быстрого появления мутантных форм вируса со сниженной чувствительностью к антиретровирусным препаратам (АРВП) (Larder B.A., Kemp S.D., 1989; Shafer R.W., Schapiro J.M., 2005). Изучение различных этапов жизненного цикла ВИЧ привело к разработке других групп антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ. Сочетание трех или четырех препаратов (так называемая высокоактивная антиретровирусная терапия – ВААРТ) позволило во многих случаях подавить размножение вируса и добиться восстановления иммунной системы. С 1995 года ВААРТ широко применяется в странах Западной Европы и США, что привело к значительному снижению смертности от ВИЧ-инфекции, однако, не сняло проблему резистентности вируса иммунодефицита человека (Lucas G.M., 2005).

Современная антиретровирусная терапия позволяет подавить репликацию вируса и затормозить прогрессирование заболевания у 60-80% пациентов. При этом в подавляющем большинстве случаев неэффективность терапии связана с развитием резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Распространенность первичной резистентности вследствие заражения от больных, получавших ранее антиретровирусную терапию, в различных популяциях ВИЧ-инфицированных индивидуумов колеблется по данным литературы от 5% до 30% и более. Эти обстоятельства указывают на необходимость определения резистентности вируса при выборе этиотропной терапии ВИЧ-инфекции у конкретного пациента (Bennett D.E. et al., 2008).

Следует отметить, что исследования резистентности к антиретровирусным препаратам штаммов ВИЧ, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, до сих пор носят крайне фрагментарный характер и не проводились систематически. Кроме того, в целом мало изучена клиническая и прогностическая значимость резистентности ВИЧ, а многие вопросы тактики ведения больных при появлении устойчивости вируса к проводимой терапии остаются не решенными.

Анализ в динамике клинико-лабораторных данных пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих различные схемы терапии, с учетом резистентности к антиретровирусным препаратам может прояснить некоторые до сих пор неясные вопросы в ведении таких больных, оптимизировать стратегию антиретровирусной терапии и повысить ее эффективность.

Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные характеристики различных стадий ВИЧ-инфекции на фоне антиретровирусной терапии с учетом определения резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы и протеазы.

Задачи исследования:

  1. Определить характер и распространенность мутаций резистентности ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию, с учетом сроков инфицирования.
  2. Изучить характер и распространенность мутаций резистентности ВИЧ у больных ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию.
  3. Представить динамику клинико-лабораторных показателей с учетом резистентности у ВИЧ-инфицированных больных, получающих различные схемы антиретровирусной терапии
  4. Проанализировать причины развития резистентности ВИЧ у обследованных пациентов.
  5. Проанализировать эффективность антиретровирусной терапии у больных с резистентными формами ВИЧ

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование распространенности первичной резистентности, а также вторичной резистентности, возникшей на фоне применения различных схем антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных в Санкт-Петербурге.

Впервые продемонстрировано влияние некоторых полиморфных мутаций на клиническое течение ВИЧ-инфекции, уровень иммунологических и вирусологических показателей у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию.

Дана комплексная оценка клинико-лабораторных показателей с учетом сведений о резистентности к антиретровирусным препаратам у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших антиретровирусную терапию, а также получающих различные схемы терапии, в том числе включающие современные ингибиторы протеазы.

Практическая значимость. Обоснована роль различных факторов и преобладающее значение приверженности к терапии в формировании вторичной резистентности.

На основании проведенных исследований предложены наиболее рациональные режимы терапии ВИЧ-инфекции у пациентов с резистентностью ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Основные положения, выносимые на защиту:

Случаев первичной резистентности среди обследованных пациентов выявлено не было вне зависимости от сроков инфицирования. В связи с этим обосновывается нецелесообразность систематического исследования резистентности у всех пациентов в Санкт-Петербурге перед началом антиретровирусной терапии на данном этапе развития эпидемии ВИЧ-инфекции. Более рациональным представляется периодическое выборочное исследование первичной резистентности ВИЧ в фокусных группах.

Выявлена положительная корреляция наличия мутации E35D в гене протеазы ВИЧ с клинической стадией и уровнем вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, что может ускорять естественное течение ВИЧ-инфекции.

Приверженность к терапии и большое количество схем в анамнезе – наиболее важные факторы, определяющие развитие резистентности ВИЧ.

Исследование динамики лабораторных показателей у больных, получающих антиретровирусные препараты, выявило более выраженный иммунологический дефицит у пациентов с мутациями резистентности. В то же время назначение схем терапии на основе современных ингибиторов протеаз с учетом резистентности при условии хорошей приверженности позволяет улучшить иммунологические показатели и достичь стойкого подавления репликации вируса даже у пациентов с устойчивыми формами ВИЧ.

Личный вклад автора в проведение исследования. Автору принадлежит идея и планирование работы. Автор участвовал в определении диагностической и терапевтической тактики, клиническом обследовании и лечении большинства больных, включенных в исследование, контролировал проведение клинико-лабораторных мероприятий, самостоятельно осуществлял анализ архивной документации, статистическую обработку и интерпретацию

полученных результатов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность профильных отделений клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина (С-Петербург), а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета СПбГУ.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на VIII и XI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (2005, 2008); Ежегодной городской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье молодых»(2005);. Первой и Второй конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии (2006, 2008).

Материалы диссертации обсуждались на заседании кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены медицинского факультета СПбГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рецензируемом ВАК.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 141 странице текста, включающего 40 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы содержит 172 источника, в том числе 28 отечественных и 144 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть работы выполнена в дневном стационаре для ВИЧ-инфицированных пациентов 21 отделения клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина с 2003 по 2008 г. Всего в рамках исследования было обследовано 142 ВИЧ-инфицированных пациента.

Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливался на основании общепринятых клинических и эпидемиологических данных, который был подтвержден обнаружением специфических антител к ВИЧ и его отдельным белкам в реакциях иммуноферментного анализа и иммуноблоттинга. В соответствии с целями и задачами работы обследованные больные были разделены на две группы.

В группу I вошли 63 пациента в возрасте от 20 до 57 лет, никогда ранее не получавших антиретровирусную терапию. Среди них было 40 мужчин и 23 женщины. При сборе эпидемиологического анамнеза было выявлено, что 24 обследованных пациента (38,1%) из данной группы были инфицированы при внутривенном введении наркотиков, 11 (17,5%) при гомосексуальных контактах и 28 (44,4%) при гетеросексуальных контактах. Сроки инфицирования в этой группе пациентов колебались от 1 года до 8 лет.

В группу II вошли 79 пациентов, находившихся на антиретровирусной терапии или получавших антиретровирусные препараты в анамнезе. Среди них было 56 мужчин и 23 женщины в возрасте от 21 до 67 лет. 27 человек (34,2%) из обследованных больных данной группы были инфицированы при гомосексуальных половых контактах, 38 (48,1%) при гетеросексуальных контактах и 14 (17,7%) были заражены парентерально при внутривенном введении наркотиков. Сроки от момента выявления ВИЧ-инфекции до обследования на резистентность в данной группе пациентов колебались от 1 года до 18 лет.

Клиническое наблюдение за больными ВИЧ-инфекцией включало выяснение анамнеза заболевания, эпидемиологических данных, клинический осмотр с обследованием по системам и органам в динамике, оценку тяжести основного заболевания по стадиям и выраженности клинических проявлений, а также сопутствующей патологии и осложнений. На основании данных клинико-лабораторного обследования выносилось заключение о наличии ВИЧ-инфекции и стадии заболевания в соответствии с классификацией В.И.Покровского (2001 г.) и CDC (1992), о наличии и степени выраженности сопутствующих заболеваний. Мониторинг эффективности проводимой антиретровирусной терапии осуществлялся по клиническим и лабораторным критериям оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции. Приверженность к терапии оценивалась по регулярности визитов пациентов в клинику для получения антиретровирусных препаратов для продолжения терапии, а также при опросе пациентов.

Оценка иммунного статуса у рассматриваемых групп ВИЧ-инфицированных пациентов включала количественный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, исследование проводилось методом проточной цитометрии на цитофлюориметре FACSCalibur (BD Biosciences, США).

Вирусная нагрузка (ВН) ВИЧ РНК у больных ВИЧ-инфекцией определялась с помощью тест-системы «Amplicor HIV-1 Monitor test» фирмы «Roche». Вирусная нагрузка определялась всем обследованным больным, при наличии показаний – исследовалась в динамике.

Определение лекарственной устойчивости ВИЧ выполнялось с помощью генотипирования или виртуального фенотипирования с использованием наборов для генотипирования ViroSeq™ HIV-1 Genotyping System (Abbot Molecular Diagnostics, США) или системы Virtual Phenotype™ (Virco, Бельгия), а также в Национальном Микробиологическом Центре (Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания) в рамках Совместного проекта по Молекулярной Эпидемиологии и Мониторингу Лекарственной Устойчивости штаммов ВИЧ-1 в Восточной Европе.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»