WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

загрузка...
   Добро пожаловать!

Pages:     || 2 | 3 |

На правах рукописи

ЦИНЗЕРЛИНГ

Наталья Всеволодовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМЫ МИАСТЕНИИ

14.00.13 – нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Жулёв Николай Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Помников Виктор Григорьевич

доктор медицинский наук профессор Одинак Мирослав Михайлович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «____» ______________ 2008 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (195196 Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан «_____» _____________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор В.В. Кирьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема нервно-мышечных заболеваний продолжает оставаться одной из сложных в неврологии (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Косачев В.Д., 2007; Barohn R.J., 2008).

Миастения (myasthenia gravis) представляет собой тяжёлое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим типом течения, в основе патогенеза которого лежит антителоопосредованное нарушение нервно-мышечного проведения, клинически проявляющееся развитием патологической мышечной слабости и утомляемости различных мышечных групп (Гехт Б.М., 1982; Лайсек Р.П., Барчи Р.Л., 1984; Лобзин С.В., Долго-Сабуров Б.В., 2004; Drachman D.B.1994).

В последнее время отмечается тенденция к увеличению заболеваемости миастенией (Гехт Б.М., Санадзе А.Г. с соавт., 2003; Barohn R.J., 2008). Наиболее часто (до 80%) встречается генерализованная форма заболевания, нередко приводящая к тяжелой инвалидизации пациентов.

Несмотря на постоянно расширяющийся арсенал медикаментозных средств, используемых в лечении генерализованной миастении и направленных на подавление патологических аутоиммунных процессов, зачастую не удается достигнуть должного терапевтического контроля над этим тяжелым, жизнеугрожающим заболеванием. Данный факт косвенно подтверждает существование иных механизмов активации и поддержания активности патологического аутоиммунного процесса. В частности, выявленное взаимное влияние нервной, эндокринной и иммунной систем способно оказывать воздействие на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний (Besedovsky H.O., Del Ray A., 1996; Freeman M.E. et al., 2000).

В частности, значительный интерес представляет изучение тимуса – органа, который является одновременно частью и иммунной и эндокринной систем, служит как источником гормонов, так и местом приложения их действия. Помимо этого вилочковой железе отведена важная роль в иммунопатогенезе миастении (Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Nicolle M.W., 2002).

Доказано влияние глюкокортикоидных, половых и тиреиодных гормонов на процессы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов в ткани вилочковой железы, что дает основание предполагать наличие строгого гормонального контроля всех основных событий, происходящих в вилочковой железе (Blalock E.D., 1994; Besedovsky H.O., Del Ray A., 1996). Изучение же влияния группы пептидов гормона роста, в частности пролактина, на иммунную систему человека на настоящем этапе проведено недостаточно.

Пролактин вырабатывается не только лактотрофными клетками передней доли гипофиза, но и экстрапитуитарно, в частности клетками иммунной системы, выполняя роль цитокина (Ben-Jonathan N. et al., 1996; Freeman M.E. et al., 2000; Harris J. et al., 2004). Рецептор пролактина также является представителем рецепторов цитокинов I класса, экспрессируется на моноцитах, макрофагах, Т- и, преимущественно, В-лимфоцитах, клетках-киллерах, гранулоцитах и эпителиальных клетках тимуса (Bazan J.F., 1989; Peeva E., Zouali M., 2005)

Пролактин регулирует созревание CD 4- и CD 8- тимоцитов в CD 4+ и CD8+ Т-лимфоциты посредством экспрессии рецептора IL-2 и усиливает генерацию клеток-предшественников В-лимфоцитов, усиливает синтез иммуноглобулинов, а также вызывает уменьшение апоптоза среди переходных В-клеток, медиатором которого является иммуноглобулин IgM, и может играть важную роль в нарушении аутотолерантности В-клеток и развитии аутоиммунных реакций (Lahat N. et al., 1993; Orbach H., Shoenfeld Y., 2007). Пролактин также положительно регулирует Th1 класс цитокинов, является триггером в продукции IL-12, IL-1, IL-6 и интерферона- (INF) и усиливает влияние IL-2 на лимфоциты (Vera-Lastra O. et al., 2002; Peeva E., Zouali M., 2005).

Изучение взаимовлияния нервной, эндокринной и иммунной систем позволит разработать адекватную тактику лечения и контроля за течением миастении, улучшить прогноз заболевания. Учитывая все представленное, следует считать данную тему актуальной.

Цель исследования

Изучить влияние нейроэндокринных факторов на течение генерализованной формы миастении и определить влияние терапевтического и хирургического методов лечения на активность аутоиммунного процесса и титр антител к ацетилхолиновому рецептору.

Задачи исследования

  1. Проанализировать клинические особенности течения миастении у 180 больных генерализованной формой заболевания в зависимости от варианта морфологического изменения вилочковой железы.
  2. Изучить возможное влияние на показатели иммунитета и клиническую значимость пролактина при генерализованной форме миастении.
  3. Определить возможную корреляцию титра антител к ацетилхолиновому рецептору и уровня пролактина сыворотки у больных генерализованной формой миастении.
  4. Изучить взаимосвязь между титром антител к ацетилхолиновому рецептору и оперативным лечением миастении.

Научная новизна исследования

Проведены клинические, эндокринные и иммунологические сопоставления на большом количестве материала (180 больных генерализованной формой миастении). Изучены сопоставления гистологического варианта изменений тимуса и уровня антител к ацетилхолиновому рецептору и сывороточному пролактину. Выполнена оценка клинических особенностей течения генерализованной формы миастении в зависимости от титра антител к ацетилхолиновому рецептору с учетом тяжести заболевания и проводимой терапии.

Проведено исследование взаимосвязи титра антител к ацетилхолиновому рецептору и уровня пролактина сыворотки в исследуемой группе.

Определено влияние пролактина в качестве иммунологически активного агента на течение генерализованной формы миастении.

Практическая значимость

Знание особенностей взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма человека, их взаимного влияния, позволит приобрести более полный контроль над тяжелым инвалидизирующим нервно-мышечным заболеванием, каковым является генерализованная миастения.

Подход к комплексной терапии миастении должен учитывать нейроиммунноэндокринную характеристику пациента, что может помочь в разработке стратегии индивидуального терапевтического лечения, прогнозировании течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. В условиях адекватной иммуносупрессивной терапии течение генерализованной миастении ассоциированной с тимомой не отличается от других морфологических вариантов заболевания.
  2. Уровень пролактина сыворотки повышен у больных генерализованной формой миастении.
  3. Возможна корреляция титра антител к ацетилхолиновому рецептору и пролактином.
  4. Проведение хирургического лечения миастении приводит к изменению титра специфических антител.

Личный вклад соискателя 

Личное участие соискателя охватывает отбор пациентов для исследования и лечения, формирование базы данных, определение уровня пролактина, статистическую обработку полученного материала, проведение лечебных мероприятий, разработку индивидуальных схем лечения.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на международной конференции по проблемам аутоиммунных заболеваний Autoimmunity в Будапеште (2004), научно-практической конференции «Давиденковские чтения» (2006), IX Всероссийском съезде неврологов в Ярославле (2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе в российских журналах рекомендованных ВАК - 2, три в международных журналах на английском языке, 1 монография на английском языке.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на циклах повышения квалификации врачей на кафедре невропатологии им. акад. С.Н. Давиденкова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав (3 из них включены в раздел «Результаты собственных исследований»), заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы включает 167 литературных источников, из них 57 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и содержит 9 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В ходе работы проанализированы результаты комплексного обследования и лечения 180 больных генерализованной формой миастении с дебютом заболевания в возрасте от 5 до 77 лет. Специальная выборка пациентов не проводилась.

Пациенты наблюдались и обследовались на базе клиники нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и базе центра по изучению миастении при Каролинском институте Стокгольма, в Швеции (Karolinska Institutet). Иммунологические исследования выполнены в Центре Молекулярной Медицины (Center for molecular medicine) при Каролинском институте Стокгольма, в Швеции.

На момент включения в базу данных средний возраст пациентов составил 51 год (16-89 лет). Среди пациентов преобладали женщины – 122 человека (67,8%), мужчин было 58 человек (32,2%). Продолжительность заболевания от момента установления диагноза до внесения в базу данных составила в среднем 17 лет (2-67 лет). Средний возраст пациентов на момент установления диагноза составил 35 лет (5-77 лет).

В диагностике генерализованной миастении был использован алгоритм, предложенный как в отечественной, так и в зарубежной литературе: неврологический осмотр с выполнением нагрузочных тестов, фармакологический тест, электронейрофизиологическое исследование (стимуляционная электронейромиография), методы лучевой диагностики (КТ, МРТ), морфологическое исследование операционного материала.

При сборе анамнеза особое внимание уделялось выявлению характерных симптомов миастении: факт наличия и особенность формулы двигательных расстройств, обусловленных патологической мышечной слабостью и утомляемостью; «миграция», изменчивость симптоматики во времени, склонность к волнообразному течению заболевания.

Неврологический осмотр состоял из общей и специфической части, к которой относились специальные методы выявления патологической мышечной утомляемости. Всем пациентам была проведена фармакологическая проба с подкожным введением 2,0 мл 0,05% раствора прозерина. Оценка мышечной силы до и после введения препарата проводилась по пятибалльной шкале (1 – парез, 5 – нормальная мышечная сила) с занесением в карту пациента.

Исследование нервно-мышечного поведения проводилось у всех пациентов в рамках диагностического алгоритма методом ритмической стимуляции, с использованием широко известной методики ( Гехт Б.М., Санадзе А.Г. с соавт., 2004; Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., 2006; Nicolle M.W., 2002).

Методы лучевой диагностики применялись у всех больных на дооперационном этапе с целью установления состояния вилочковой железы и в 28,3% случаев (51 пациент) в отдаленном послеоперационном периоде при подозрении на рецидив новообразования или наличие эктопических очагов ткани тимуса.

Оперативное лечение, тимэктомия, было проведено всем пациентам исследуемой группы. Гистологическое исследование операционного материала проводилось также во всех случаях. Тимэктомия проводилась на отделения хирургии Медицинской Академии Последипломного Образования в С-Петербурге и Центра торакальной хирургии Каролинского института в Стокгольме по стандартным методикам. Операционный материал фиксировался в формалине и заливался в парафин по стандартным методам. Срезы окрашивались гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Оценка структурных изменений проводилась патологами соответствующих лабораторий.

Иммунологические обследования выполнялись в лаборатории Центра Молекулярной Медицины (руководитель лаборатории профессор Анн Кари Лефверт Prof. Ann-Kari Lefvert) при Каролинском институте в Стокгольме (Center for Molecular Medicine, Karolinska Institutet). Концентрацию антител к ацетилхолиновым рецепторам определяли радиоиммунологическим методом с помощью коммерческой тест системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Определение субпопуляций лимфоцитов осуществлялось с применением специфических моноклональных антител в микроварианте лимфоцитотоксического комплемент-зависимого теста у 20 больных генерализованной формой миастении.

Определение уровня сывороточного пролактина проводено нами с помощью стандартного набора реагентов производства «Anogen, ON, Canada» у 160 пациентов исследуемой группы. Всем исследуемым лицам как исследуемой, так и контрольной групп, женского пола было проведено скрининговое исследование уровня хорионического гонадотропина в сыворотке крови для исключения беременности. Ни в одном случае факт беременности не подтвердился.

Pages:     || 2 | 3 |






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»